首页 > 资讯 > EMA发布统计学方法在质量比较评价中应用的思考性文件

出自识林

2017-04-03

欧洲药监局（EMA）于2017年4月1日发布了《统计学方法应用于药品开发中质量属性比较评价的思考性文件草案》，并向业界征求意见。文件主要讨论了质量属性比较中的统计学问题，特别是在生产变更前后质量对比、生物类似药质量对比和仿制药溶出对比中面临的挑战，希望引发各界讨论，最终建立质量对比的共同语言。

文件并未详细介绍统计学方法的细节，而强调了统计学方案设计、前提假设的重要性。例如，如果生产工艺本身存在异常波动，使得样本不具有代表性，基于这些样本的统计推断将失去立足点，算出的结果将没有解释意义。另一方面，统计学结果解释也很关键。例如，广泛使用的通过容许区间来判断相似性的方法，判别标准通常为“样本批次测得的质量属性数据全部落在参比批次质量属性数据的90%/95%容忍区间内则视为样本和参比相似”，此方法在解释上存在根本逻辑上的挑战。如果将容许区间作为接受限度，而提高置信度或提高覆盖比例均会使容许区间变宽，使接受相似性变得容易，这显然是存在内在矛盾的。

统计学是解决质量比较问题的一种定量分析的工具，既然是工具，就存在局限性。首先，工具需要为目标服务，选用的统计学方法需要能够证明欲证明的问题，而不是牛头不对马嘴。没有一种统计学方法是万能的，选用统计学方法需要具体案例具体分析。其次，使用统计学工具需要满足一定的假设前提，例如满足一定的统计分布特征（通常是正态性）和取样的代表性，否则，用正确的公式计算出的数字也很难有说服力。EMA发布的此文件尽管还比较粗糙，很多问题没有给出明确的答案，但的确触及到了很多要点和常见的误区，很有启发意义。此处翻译了文件的目录供大家参考：

目录
摘要
1. 简介
2. 法律基础和相关指南
3. 定义和界定
4. 与监管决策特别相关的比较质量水平的场景
4.1. 生产变更前后质量评价
4.2. 生物类似药开发
4.3. 其它场景和仿制药开发
5. 质量水平比较中的统计学观点和阻碍
5.1. 选择需要比较的统计分布的特征和相应的比较的目标
5.1.1. 声明在质量标准限内
5.1.2. 单侧比较，声明非劣
5.1.3. 双侧比较，声明相似/等效
5.2. 理解质量数据和“观测单位”的变异来源
5.3. 随机取样/试验方法
5.4. 选取描述两个生产工艺差异的指标
5.5. 在样本数据的基础上用统计区间定量描述声明之不确定性
5.5.1. 比较方法中常见的区间（极差、容许区间和x倍标准差方法）
5.5.2. 质量属性数据比较中运用和计算统计区间的指导原则（预测区间、置信区间）
5.6. 定义/解释等效/类似的标准、可接受区间
5.7. 存在多个质量属性时声明等效/类似的整体“成功标准”
6. 对问题的思考，对计划和评价的启发
6.1. 对生产变更前后质量评价的特别讨论
6.2. 对生物类似药的特别讨论
6.3. 对仿制药开发和溶出度比较的特别讨论
7. 附录

作者：识林-檺
识林^®www.shilinx.com版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系admin@shilinx.com