首页 > 资讯 > 醋酸格拉替雷是不是生物产品？法院判决告诉你

出自识林

2021-01-07

醋酸格拉替雷 (Glatiramer acetate ，GA) 是由四种氨基酸 (谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸) 组成的肽段共聚物混合物。以商品名 Copaxone™上市的醋酸格拉替雷，是 Teva 公司开发的最畅销的多发性硬化症药物，年销售额 40 到 50 亿美元。那么这个药是否应该划为生物产品？Teva 为什么锲而不舍的希望将其视为生物产品？背后有什么好处？法官是如何驳斥 Teva 的观点的？下面我们就一起来看看。

Teva 公司于去年对 FDA 提起诉讼，挑战 FDA 有关不将其 Copaxone 产品过渡为“视为生物制品许可（BLA）”的决定。2020 年 3 月 23 日起，在美国根据《联邦食品，药品和化妆品法》（FDCA）第505条被批准为新药申请（NDA）的生物产品要被视为“BLA”，并根据《公共卫生服务法》（PHSA）受监管。过渡清单上的产品包括胰岛素、人类生长激素以及一些其它类型的蛋白质产品。FDA 认为，Copaxone 没有明确定义的氨基酸序列，因此不是生物产品。具体诉讼背景请见：【Teva 起诉 FDA 要求按生物产品监管醋酸格拉替雷】。

美国联邦哥伦比亚特区法院首席法官 Beryl Howell 在 2020 年 12 月 31 日批准 FDA 关于简易判决动议的命令中驳回了 Teva 的诉讼，并给出了长达 74 页的备忘判决意见书。她在备忘判决意见书中指出，FDA 对于“蛋白质”的解释是具有“特定且明确的氨基酸序列”的分子，这一解释是合理的并应得到遵从。她表示，FDA 对蛋白质一词的解释“属于科学上公认的‘蛋白质’含义范畴。”

Teva 希望将 Copaxone 重新分类为生物产品，以便使用生物类似药诉讼程序对潜在生物类似药申请人强制执行制造工艺专利。根据《生物制品价格竞争与创新法案》（BPCIA），生物类似药申报人必须向原研者提供其简化生物制品许可申请的副本以及有关其制造过程的信息。FDA 已经批准了 Sandoz 和 Mylan 公司的两个仿制 Copaxone 简化新药申请（ANDA）。两家制药商均作为被告参加人参与诉讼。Teva 在诉讼中表示，有一家仿制药商已经告知 Teva 将很快为新的仿制药 Copaxone 提交 ANDA，但 Howell 法官指出，到目前为止，没有此类 ANDA 申报。

Teva 认为，Copaxone 是一种蛋白质，因为其活性成分是“化学合成的多肽”，由于聚合物链大于 40 个氨基酸并且该链具有特定且明确的序列，因此必然属于 BPCIA 中的“蛋白质”定义范围。判决意见书中指出，FDA 在审查科学文献后确定，天然的和合成的蛋白质均具有特定且明确的序列。FDA 合理地得出结论，没有特定且明确的序列的分子在科学界不被视为蛋白质，无论这些分子是如何制造的。

Teva 还争辩指出，与已过渡的其它产品相比，Copaxone 是一种“类似产品”。Teva 表示，FDA 已将博士伦公司的 Vitrase（一种纯化绵羊睾丸透明质酸酶制剂）和 AbbVie 公司来源于猪胰腺的 Creon（胰脂肪酶）确定为生物制品，尽管它们的特征或控制并不充分。

但是法官在意见书中表示，FDA 合理地解释了 Vitrase 和 Creon 完全符合序列要求，因为他们是天然来源。Teva 认为，FDA 发现这两种产品尽管具有分子差异，但仍具有明确的序列。就 Vitrase 而言，FDA 承认 Vitrase 分子的氨基酸序列会根据其来源的物种和组织而变化。意见书中指出，“FDA 得出结论，由于‘每个序列都是针对给定物种和来源特定且明确的’，Vitrase 和 Creon 满足特定且明确的序列要求，因为混合物中的每个蛋白质分子在不同批次之间具有相同的氨基酸序列，即使个别分子并不存在于每个批次中。”

相反，Copaxone 由单一类型的分子组成，根据 Teva 自己的计算，“超过一万亿个具有不同序列的独特多肽组成了醋酸格拉替雷，该物质可能含有超过一万亿的一万亿倍的不同多肽（即，10²⁹ 个不同多肽）。”意见书中指出，“面对整个共聚物链惊人的变化潜力，FDA 合理地得出结论，醋酸格拉替雷批次之间的短复制序列并不能使 Copaxone 具有‘特定且明确的序列。’”

Howell 法官还对 Teva 的诉讼提出了批评，称之为“又一次扼杀 Copaxone 竞争对手的努力”。她指出，FDA 在 1996 年批准了 Copaxone，从那时起，Teva“一直在寻求各种途径来阻止其它醋酸格拉替雷产品进入市场”。她指出，Teva 在 2008 年至 2015 年间向竞争对手提起了多项专利侵权诉讼，并向 FDA 提交了八份公民请愿书，所有这些均被拒绝。

2015 年 4 月，FDA 批准了 Sandoz 和 Momenta 公司的 Glatopa（格拉替雷），这是 Copaxone 的第一个仿制药。当时 FDA 发布了长达 43 页的信函，否决了 Teva 最后一份请愿书，并指定了四个标准来评估仿制醋酸格拉替雷产品的一致性，包括：基本反应体系；理化特性，包括组成；聚合反应形成肽段共聚物、特定位点解聚过程的结构鉴定；生物学活性分析结果。关于醋酸格拉替雷的分析研究和 FDA 对其首个仿制药的科学讨论，请查阅【识林案例解析：醋酸格拉替雷的分析研究案例】和【识林资讯：FDA批准首个Copaxone仿制药，引发的科学热议 2015/07/13】

Teva 目前尚未表示是否计划对该判决提起上诉。

作者：识林-椒
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