首页 > 资讯 > Teva 起诉 FDA 要求按生物产品监管醋酸格拉替雷

出自识林

2020-05-02

前不久，Teva 起诉美国 FDA，要求 FDA 应按照”视为许可“规定，将其最初以新药申请（NDA）获批的 Copaxone（醋酸格拉替雷）过渡为“视为生物制品许可”。主要目的是为了在生物类似药申请提交时就强制执行工艺专利。到底是什么情况，下面我们从头来看看。

蛋白质产品监管过渡是指根据美国《 2009年生物制剂价格竞争与创新法案》（BPCIA），2020 年 3 月 23 日起，在美国根据《联邦食品，药品和化妆品法》（FDCA）第505条被批准为新药申请（NDA）的生物产品要被视为“生物制品许可（BLA）”，并根据《公共卫生服务法》（PHSA）受监管。

最初，这些产品不包括“化学合成多肽”，但在过渡政策落实之前的最后一分钟，FDA 通过修订“蛋白质”的定义，将过渡范围扩展到了所有蛋白质产品。“蛋白质”的新定义为“具有明确定义的序列且大小大于 40 个氨基酸的任何 α 氨基酸聚合物”。【FDA 最终确定生物制品定义，依据氨基酸序列大小定义蛋白质 2020/02/24】

经过 10 年的过渡准备期，大约有 100 种产品正式过渡，并且现在有资格成为生物类似药的参照产品，这些产品在过渡后除了未到期的孤儿药专营权和儿科专营权可继续适用外，其它未到期的五年或三年专营权都已“终止”。

可以预见的是，并非所有人都对 FDA 处理这一过渡的方式感到满意。蛋白质产品“过渡”后，Teva 就已起诉 FDA，对 FDA 决定不将其 Copaxone（醋酸格拉替雷）产品过渡为“视为 BLA”。根据其标签，Copaxone 在 1996 年获得批准，申请号为 NDA 020622，是一种由“包含四个天然氨基酸的合成多肽共聚物”，用于复发性多发性硬化症（MS）的治疗，是 Teva 的畅销产品。市场上有两个参照 Copaxone 的仿制版本：一个在 2015 年获批，另一个在 2017 年获批。

关于醋酸格拉替雷的分析研究和 FDA 对其首个仿制药的科学讨论，请查阅【识林案例解析：醋酸格拉替雷的分析研究案例】和【识林资讯：FDA批准首个Copaxone仿制药，引发的科学热议 2015/07/13】

早在 2020 年 2 月，Teva 就在关于《BPCI 法案“视为许可”规定问答指南草案》的反馈意见中表达了其有关 Copaxone 符合“生物产品”法定定义的论点。Teva 的意见很大程度上取决于 Copaxone 活性成分醋酸格拉替雷的化学性质。Teva 解释表示，醋酸格拉替雷是“具有总体标准化氨基酸大小和比例的多肽的复杂混合物。”尽管醋酸格拉替雷是化学合成的，但是当国会废除了关于 BPCIA 法案中蛋白质不包括化学合成多肽的定义内容后，Copaxone 才有资格被视为生物产品。Teva 认为，由于多肽的平均长度为 40 至 100 个氨基酸，因此 Copaxone 完全符合 FDA 对生物产品的新的定义。FDA 未直接回应此反馈意见。

随着“过渡”日期的接近，FDA 通过了其关于过渡产品的最终清单。Copaxone 不在清单上。同时 FDA 还表示会向所有过渡 NDA 申办人发送信函，Teva 并未就 Copaxone收到此类信函。因此，Teva 对 FDA 提起诉讼。

Teva 的上诉与 2 月份提交给 FDA 的反馈意见一样，解释表示，醋酸格拉替雷是化学合成的多肽，平均长度为 40 至 100 个氨基酸。诉状中指出，FDA 提出的“蛋白质”定义要求氨基酸聚合物具有“特定、明确的序列（a specific, defined sequence）”，因为缺乏“特定、明确的序列”，FDA 并未对 Copaxone 实施过渡。确实，如 Teva 承认的那样，FDA 先前曾在另一种情况下表示“醋酸格拉替雷可与蛋白质区分开来，因为其不具有明确和特定的序列。”但 Teva 指出，自从作出这样的表述以来，FDA 就对与 Copaxone 作为蛋白质具有相似特征的产品进行了表征，包括 Vitrase（注射用透明质酸酶）和 Creon（胰脂肪酶）。因此，Teva 得出结论，应将 Copaxone 与类似情况的产品以相同的方式对待 — 作为视为 BLA。此外，即使 FDA 不认同这一立场，Teva 认为 Copaxone 仍应过渡，因为“至少可以将其完全纳入‘类似产品’的综合类别。”

诉状称，FDA 没有将 Copaxone NDA 过渡为视为 BLA 是武断、反复无常的，并且违反了 BPCIA，违反了《行政程序法》。因为 FDA 所采用的蛋白质定义仅着眼于聚合物中氨基酸的数目，而 Copaxone 毫无疑问满足此定义，Teva 认为必须将 Copaxone 过渡为视为 BLA。此外，Teva 认为 Copaxone 是一种类似产品，因为其结构与髓鞘碱性蛋白（一种过渡产品）相似。而且由于 BPCIA 明确直白的语言，FDA 无权决定不过渡符合生物产品定义的产品，因此，FDA 必须将符合“生物产品”条件的 NDA 转为视为许可产品。

为了证明 FDA 未能将 Copaxone 转为视为 BLA 所造成的伤害，Teva 在诉状中坦言是为了强制执行其工艺专利。生物类似药专利之舞在专利信息交换中包括工艺专利，从而允许在生物类似药上市之前强制执行工艺专利。这与 NDA/小分子背景形成鲜明对比，在 NDA/小分子背景下，提交 ANDA 的行为只是针对原料药或制剂专利的人为侵权行为，这意味着工艺专利要等到上市后才被侵犯。Teva 在诉状中解释：

如果 FDA 将 Copaxone NDA 转换为视为许可，原告（Teva）可以在生物类似药申请立卷之时，就可以对任何生物类似药申请人主张 Teva 的工艺专利，因为申请立卷是对包括工艺专利的专利的人为侵权行为。相比之下，在 ANDA 程序下，原告不能在 ANDA 立卷之时就起诉人为侵权行为，因为 Teva 的专利不是针对“药品”或“药品使用”的。而且，原告必须待到仿制药申请人通过“使用”或“出售”受专利保护的工艺；或“出售”、“提供”或“进口”采用受专利保护的工艺制造的醋酸格拉替雷；或直到肯定要实施侵权构成专利侵权时才能提起诉讼。

这种区别让生物产品生产商在上市前专利执行中有更多灵活性。这很重要，因为一旦一个产品上市，被侵权的专利持有人可以追回金钱损失，但几乎不可能从市场完全撤销已上市的侵权产品。因此，在上市前强制执行工艺专利对生物产品申办人具有明显好处，尤其是在生产过程可能是产品安全性和有效性不可或缺的情况下。

毫无疑问，仿制药商已经介入。Sandoz 于 4 月 17 日提交一份中立式干预动议，理由是 Copaxone 过渡会对 Sandoz 已获批的 ANDA 产生影响。在与 Teva 进行了 10 年的专利侵权诉讼拉锯战（其中包括工艺专利诉讼）之后，Sandoz 于 2015 年上市其醋酸格拉替雷仿制药。作为仿制药，Sandoz 在理论上可以收回投资，因为仿制药可以对治疗等效的品牌药实现自动替换，但生物类似药“不享有与治疗等效 ANDA 产品相同的市场优势”，这将使 Sandoz 失去“在市场上与 Copaxone 的有效竞争”。

此案走向如何，识林将持续关注。

作者：识林-椒
识林^®版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。