首页 > 资讯 > 随机试验的魔力与真实世界证据的神话

出自识林

2020-05-07

近年来，随着电子病历的不断普及和各类电子数据库的建立，可以作为研究材料的真实世界数据越来越丰富，使得真实世界研究变得更加可行。有研究者认为，基于真实世界数据的非随机观察分析可以替代随机临床试验，对现有的或者新的疗法的有效性和安全性进行评价。

然而，真实世界证据能否“承担”起这一重任，让随机临床试验退出历史舞台？从目前情况来看，不论是监管机构还是研究学者，大部分对真实世界证据还是持谨慎态度。

2020年2月13日，来自英国牛津大学纳菲尔德人口卫生部临床试验服务组和流行病学研究组的研究人员在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine, NEJM）上发表了一篇名为“The Magic of Randomization versus the Myth of Real-World Evidence”的论文，对真实世界证据和随机分析方法进行了评价，对真实世界研究大热的原因进行了分析，并提出了他们对于随机试验发展的一些意见和建议。

真实世界证据的潜在偏倚和随机分析的优势

研究者表示，在评估安全性和有效性方面，非随机观察性分析存在明显的潜在偏倚。因为在医疗实践中，对于每一个个体来说，所治疗疾病的严重程度和其他相关条件都可能以无法可靠地量化的方式影响治疗手段的选择。在对患者群体的全部病历信息进行统计分析时，即使在对接受和未接受治疗的患者之间所有已知的可能影响治疗的因素进行校正后，得出治疗结果与特定的治疗手段之间显著相关的结论。仍然可能存在无法得知并没有经过校正的混杂因素，这些因素未加评估或未经过充分评估，那它们对于有效性和安全性的影响也就无法弄清。目前的建模研究表明，由于没有任何一种统计策略能够确定地调整偏倚，观察性研究的潜在偏倚很可能大到足以在判断一种治疗是否有益时导致错误结论。

另外，在一项涉及整个丹麦人口的数据库分析研究中，这种潜在偏倚也得到了证实。研究发现，即便是已知潜在的混杂因素并对其进行统计学校正之后，仍然得出“只服用了几年他汀类药物的患者群体比那些没有服用他汀类药物的患者群体死于癌症的相对风险低15%(95%置信区间,13%—18%)”的结论。同样，在其他一些非随机研究中，他汀类药物都被证明与癌症发病率降低有关(例如，在一项此类研究中，服用他汀类药物患者的结肠癌发病率约为未服用他汀类药物的患者发病率的一半)。相比之下,通过对一项包含10000多例癌症病例的随机试验中的个体患者数据的荟萃分析，并未发现他汀类药物对癌症的发病率或死亡率有明显的影响。

因此，要确保对治疗的所有中度益处或危害进行可靠的评估，开展相当规模的随机、对照试验以更加准确、合理的指导临床治疗和用药仍然是十分必要的。随机分析是把所有已知和未知的风险因素考虑在内（无论这些风险因素是否经过评估）并通过平衡在不同组别之间，以保证结果的真实性。在归纳随机试验的结果时，所假设的前提并不是研究的患者群体可以代表所有患者，而是在不同的情况下，所研究的治疗方法对于每个特定结果的比例效应是相似的。因此，对一种治疗的绝对益处和危害的有效评估可以通过应用可靠的随机证据来获得。

真实世界研究兴起的原因

使用非随机观察性研究来评估治疗效果的部分动力来自于目前进行随机试验的成本和复杂性。在过去的10年里，美国最畅销的10种药物的收入增加了2.5倍，但这些药物的目标患者人数却减少了7.5倍，从这一趋势中可以看出目前开展大型随机试验的成本之高。同时，还有证据表明，资格审查正在变得更加严格，制药公司为了控制预算，试验期限也在缩短，这两个因素都降低了有效性和安全性评估的普遍性和可靠性。总之，为了降低成本，制药公司转向寻找通过较小试验即可获得较大效应的愿望也就不难理解。

然而，解决这些问题的办法并不是用不可靠的非随机分析来取代随机试验。相反，应该尽可能排除不必要的障碍，以确保通过适当规模的随机试验对治疗的有效性和安全性进行可靠评估。作者在文中提出了可以改善随机试验质量和效率的关键点：

对随机试验发展的一些意见和建议

作者认为，虽然真实世界证据本身不尽完美，但是，从真实世界研究中我们仍然可以获得一些启示。

例如，目前，临床试验的患者招募工作越来越困难。 作为一种更好的选择，通过使用日益广泛的电子患者记录来识别大量符合条件的患者，可以在更少的地点（从而降低成本并提高试验质量）实现快速招募。

此外，可以通过吸收一些先进技术在试验设计中增加防止偏差的系统。例如,使用交互式电子病例报告表不仅可以确保收集到所有必需的数据,还可以提高数据的一致性,同时也可以促进对试验协议的遵守。与集中记录系统的连接不仅在试验期内可用于检测各种结果，而且可以在更长的时间内对治疗手段进行更全面的评估。

最后，作者表示，用非随机观察分析代替随机试验以确保患者接受既安全又有效的治疗无疑是一个错误的解决方案。现在迫切需要的是以随机对照试验的科学准则为依据制定一部全面的指南，重点对那些有利于获取可靠结果、确保患者安全以及通过先进技术增加随机证据适用范围方面提出官方的指导和意见。从FDA对临床试验转型计划（Clinical Trials Transformation Initiative, CTTI）的支持可以看出，官方也的确有可能出台相应的指南来帮助进一步完善随机试验的设计和具体的实施。这些指南将不只是与新干预措施的获批相关，也为现有治疗手段的非商业化随机试验的开展提供更大空间，因为在可负担的范围内尽可能多的开展此类试验将有利于为病人提供更好的护理，并进一步改善公共健康。

文献来源：Rory Collins, Louise Bowman, Martin Landray, Richard Peto, N Engl J Med. February 13, 2020; 382:674-678.DOI: 10.1056/NEJMsb1901642

作者：识林-柠
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