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出自识林

2018-09-05

（译自 FDA Voice “FDA's Comprehensive Effort to Advance New Innovations: Initiatives to Modernize for Innovation”，2018 年 8 月 29 日，作者：Scott Gottlieb，医学博士，美国 FDA 局长。）

我们长期以来的医疗目标是确保在正确的时间将正确的药品或器械交到正确的患者手中。随着创新产品的涌现，实现这一愿景的可能性日益增加。许多机会通过新技术平台得以成为现实，例如，数字医疗、靶向药物和再生疗法（包括细胞和基因疗法）等。这些新技术提供了变革机会。但这也要求 FDA 对其评价创新的方法进行现代化改造。在许多情况下，我们不得不重新设计我们的监管路径，以创建更适合高效评估这些技术进步的，更加现代化的平台。

简而言之，我们必须使整体监管方法现代化，以有效推进各种创新。这包括对如何组织我们的医药产品审评项目的现代化。这些举措是我们全面医疗创新计划的一部分。

这些努力得到了诸如《21世纪医疗法案》以及 FDA 使用者付费重授权法案等两党立法带来的新权力和资源的加持。我们采取的行动还得到了总统 2019 财年预算的额外支持。总之，这些努力将使 FDA 能够支持证据生成的跨领域数据规划的创建，以及更现代、更综合的方法来评估信息，确保我们的监管决策具有与推动这些进步的科学相一致的灵活性和复杂性。

我们并不是孤军奋战。

我们与我们的公私伙伴密切合作，以更好地实现共同的公共卫生目标，解决跨领域的科技挑战，与此同时让我们的监管决策对于所有利益攸关方来说都更加透明和可预测。我最近关于 FDA 如何实施《21 世纪医药法案》的书面证词中包含了与我们旨在推进创新产品的新政策相关的许多 FDA 行动的总体情况。

我想借此机会总结 FDA 是如何通过现代化临床试验，精简 FDA 组织机构和流程推进监管科学，以及扩展 FDA 分析复杂现实数据流的能力来检测早期安全性和有效性信号等方式来创建新的创新运营系统的。并介绍我们计划宣布的推进这些目标的新政策。这些相辅相成的努力将有助于 FDA 履行其促进和保护公众健康的使命，并将有助于释放美国公共和私人医学研究投资的全部公共卫生潜力。

药品和器械临床试验的现代化

前瞻性随机、安慰剂对照临床试验通常是我们所拥有的回答有关新医药产品安全性和有效性基本问题的最为有力的工具。 但是需要更高效，因为临床试验正在变得愈发昂贵和复杂。此外，我们审评的许多新产品使用这些传统方法开展评估并不容易。同时，新技术以及新的数据和分析来源使得更好的方法成为可能。

复杂性的增加不仅会使医药产品的研发更加不确定、昂贵且费时；过于复杂的试验和不必要的数据收集可能阻止患者入组，使研究者疲于奔命，并且拖延研究的完成从而使研究结果变得无关紧要；还可能阻止第二和第三个进入市场的新药的研发，这意味着首创新药可在更长的时间内垄断市场。 这会减少可以降低价格的竞争并限制治疗多样性。

FDA 正在与临床试验转型计划（Clinical Trials Transformation Initiative，CTTI）和医疗器械创新联盟（Medical Device Innovation Consortium，MDIC）协作，在其整个医药产品中心内部开展工作，推动创新性试验设计和以患者为中心的药品与医疗器械终点，使临床试验更高效。这些方法也可以更加严格。 开发更有效的策略来生成与药品和器械在特定人群中的安全性和有效性有关的关键证据（例如，通过无缝试验设计以及主方案和篮子试验的使用）可以帮助提高临床开发过程的效率。可以使研究人员更多地了解产品的有效性和安全性，并帮助监管者和申办者在开发过程的早期检测有效性和安全性信号。

降低开展试验所需的成本和时间可以促进市场竞争，帮助控制药价，并提前为患者提供创新医药产品。这些方法可以降低成本，使与首个进入市场的产品竞争的第二或第三个进入市场的产品更加经济。目前，当涉及针对未满足需求的药品时，我们发现一种趋势，即，第二或第三个进入市场的竞争产品需要更长时间才能提供给患者。原因极为复杂。但原因之一是在有一个可用治疗产品但仍存在重大未满足的医疗需求的环境（例如，某些罕见疾病）中开展传统临床试验的艰难。

我们研究了这些趋势。一项新的 FDA 分析考虑了在同一类别药品中经药品审评与研究中心（CDER）批准的药品或生物制品数量。同一类别药品即使用相同机制在相同或相关条件下产生生理变化的药品。我们发现，这些药品的新竞争品并未迅速进入市场。换而言之，当一种新的唯一来源的药品获得批准时，并不会面临同一类别中其他药品的竞争。与首创新药竞争的后续药品和生物制品进入市场的速度更慢。

以下是从我们审核的数据中得到的一些结论。我们计划尽快发布完整的分析。

对于治疗影响较大患者人群疾病的非孤儿药，在 1991 年至 2000 年间批准的首创新药中，有 41% 在五年内至少有一个同类竞争产品。这一比例在接下来十年内急剧下降。2001 年至 2010 年间，仅有 18% 的药品在五年内有一个同类竞争产品。另一种解释数据的方式是描述竞争中的滞后。对于较老的产品，即 1991 年至 2000 年间获批的首创药，近四分之一在两年内出现竞争产品。而对于 2001 年至 2010 年间获批的首创药，需要额外五年的时间才有近乎同样多的竞争产品。到第七年，竞争仍不及较老产品，仅 22% 有竞争产品。我们在大多数罕见疾病治疗产品中也发现了类似的模式。

有关用于治疗非癌症适应症的首创孤儿药和生物制品。对于 1991 年至 2000 年间获批的药品，26% 在五年内至少有一个竞争产品出现。而对于 2001 年至 2010 年间获批的药品，这一比例为 13%。这些趋势意味着更昂贵的品牌药可能拥有更长的不会面临同类产品竞争的时间。这可能增加他们的定价能力。对于孤儿药，开展临床试验可能很艰难，有时会在专利和其他专营权失效后拥有更长独享市场的时间。

我们正在采取措施推进更有效的临床开发项目。例如，器械与放射健康中心（CDRH）与 MDIC 合作，正在提高试验场地合同、首次患者研究以及机构审查委员会（IRB）批准的效率。这是器械试验中最为昂贵的三个因素，可能会对创新产品的开发构成障碍。同样，FDA 通过开创性的主临床试验方案（MAPs）（例如，篮式、伞式和平台试验）推动临床试验的现代化。这些方法可以提高试验效率并降低成本。

MAPs 不再是一个药、一种疾病的试验，而是涉及多种疾病的一个或多个干预措施，或者单一疾病的多种干预措施，每种干预措施都针对生物标志物定义的群体或疾病亚型。主方案的关键特性是使用通用临床试验基础设施来精简试验组织工作，提高数据质量，促进数据收集和共享。

在接下来几周内，我们将发布更多有关 MAPs 和高效试验设计策略的指南，以帮助加快肿瘤药和器械的研发。我们还将发布关于使用适应性试验设计和创新性终点（例如血液癌中的最小残留疾病）的指南。我们最近发布了关于在肿瘤学随机试验中使用安慰剂的指南草案。某些情况下，在癌症试验中使用安慰剂对照可能使护理和试验设计的进展变得不道德和不可行。与此同时，FDA 正在推进罕见疾病自然史模型的开发。这些模型可以通过允许研究人员复制未经治疗的患者的行为来避免在某些试验中对安慰剂组的需求。

作为这项工作的一部分，我们还推出了复杂创新设计（CID）试点会议项目以促进新型临床试验设计的进步和使用。CID 试点将为医药产品开发人员提供早期与 CDER 和生物制品审评与研究中心（CBER）所有相关学科的 FDA 专家会面的机会，来讨论对新型试验设计的监管方法。

与药品相比，医疗器械提出了一系列不同的技术挑战和机遇。但我们采用相同的原则来推进创新器械的迅捷开发和审评。例如，在 FDA 突破性器械指南草案中，我们提出在突破性器械的申办者确定了他们需要解决的监管挑战时，使用“冲刺”策略。我们与申办者互动，以在短时间内（通常仅需几周）来解决监管挑战。这些早期的互动带来了对某些突破性器械灵活临床研究设计的开发，以及在开发和审评过早期的更多 FDA 审评团队的支持和高级管理层的参与。所有这些步骤旨在使 FDA 的评估和申办者对创新器械的开发更加高效。截至 2018 年 6 月 1 日，FDA 已经许可了 72 项突破性器械认定申请，批准了 6 个突破性器械。

作为这些努力的一部分，CDRH 继续对所有与医疗器械监管相关的超出法规规定的活动采取“最不繁琐”的方法。这一概念将确保监管机构和申办者在合适的时间内以最有效的方式就充分解决相关监管问题所需的最少的信息达成一致。这种文化有利于进一步减少开发和销售安全有效的新器械所需的时间和成本。

总之，FDA 的突破性器械项目，最不繁琐原则以及在适当的情况下接受更大的不确定性，已经在数百万美国患者的健康方面产生了巨大变化。一些因 CDRH 的简化方法而进入市场的产品例子包括：用于经导管主动脉瓣置换术（TAVR）的创新器械，“人工胰腺”（以及随后扩大批准至包括 7 至 13 岁患者），世界上最小的新生儿心脏瓣膜，世界上首个用于评估轻度创伤性脑损伤的血液检测，首个突破性认定的基于 IVD 的下一代测序（NGS）以检测 324 个基因中的癌症突变，美国首个人工虹膜，以及首个帮助治疗药物滥用疾病的移动医疗应用程序。

FDA 组织架构的现代化

在 FDA 成功建立肿瘤学卓越中心的基础上，我们还正在现代化组织架构、扁平化审评流程，打破作为医药产品审评流程重要组成部分的不同科学学科之间的审评孤岛。目标是使 FDA 审评小组能够更加关注疾病，更加整合药品审评所涉及的学科，并通过更加结构化的数据审评方法更好地评估和分析迅捷临床试验数据。

例如，CDER 提出了一系列重要的新步骤，现代化 CDER 新药办公室的组织和功能。其中一部分涉及架构变化。其他要素旨在流程改善，使审评流程更具可预测性、一致性和结构性。我们的想法是使数据审评在结构上更加一致，并提高我们的临床工作人员的工作效率。这项工作始于我们如何更加谨慎和严格地评估安全性。

我们正在实施一个更加标准化、高效和全面的药品安全性审评流程。这一新流程将利用工作人员在数据分析方面的专业知识，制定更标准化的方法和模板，用于评估作为新药申请的一部分提交的安全性数据。该流程充分利用必须在药品申请中提交的标准数据集。还在进行安全分析方面增加了定量和编程专业知识，以支持医学团队的工作。作为这项工作的一部分，我们希望使审评流程更加一体化、多学科和以问题为中心，并且制定一份反映这种多学科、以问题为中心方法的审评文件。通过提高效率并为申请审评提供更有力的支持，我们打算提前实施此流程。这种方法应在审评周期中为关键讨论留出更多时间，例如，标签和上市后要求和承诺。这些新流程应与我们正在开展的工作保持一致，通过提供对风险的更深入理解，以及对获益的全面评估，结合患者观点和偏好，把我们的监管决策建立在对获益-风险平衡清晰评估的基础之上。

这些新方法将使我们的流程效率更高，并提高我们的内部生产力。一个好处是减少我们新药工作人员的日常行政负担，使科学家和医学人员在其所在领域承担更多思想领导力。我们将利用所获得的生产力将临床工作人员的更多智力资源引入帮助推进监管原则的思想领导活动中。例如，作为这项工作的一部分，我们正在考虑创建许多新的具体治疗产品部门，这些部门将更有能力参与不同的医学领域。目标是确保药品审评部门关注治疗，以促进高效审评，并为学术、行业和患者团体提供更多科学领导。新药办公室的现代化将给我们的学科专家更多时间、更好的分析工具以及更多知识管理支持，以推进我们赖以评估创新产品安全性和有效性的临床和监管原则。

这允许 FDA 发布更多具体产品指南文件。我们计划制定数百份新的临床指南文件，并确保文件保持更新以反映最新的科学进展。仅在 2018 年，我们就已经发布了近 100 份指南文件。另一目标是允许 FDA 员工通过 FDA 新兴技术计划与利益攸关者就诸如药品和生物制品连续制造等新技术进行互动，旨在帮助行业实施可提高产品质量的创新技术。

FDA 器械中心正在对其方法开展类似的现代化变革。CDRH 已探索、试点并制定了实施计划，通过对许多核心医疗器械审评活动采用整体产品生命周期（TPLC）的方法，帮助 CDRH 改善信息共享、决策制定和工作效率。TPLC 还将使 CDRH 专家能够利用他们对上市前和上市后信息的知识来优化监管决策。FDA 器械中心正在开展的工作与新药办公室的改革有着相似的目标。FDA TPLC 方法的目的是确保不仅器械符合上市的金标准，还要随着我们获得更多有关器械的数据并了解到更多有关其在真实世界临床场景中的获益-风险概况，确保它们持续符合该标准。

真实世界证据的利用

作为这方面努力的一部分，FDA 还积极评估真实世界证据（RWE）的使用来支持监管决策。这包括从电子病历、患者登记以及保险理赔和账单数据等来源获得的数据。真实世界证据可以帮助回答与更广泛的患者群体或治疗环境相关的问题，这些信息可能无法通过传统临床试验获取。我们正在扩大我们使用 RWE 进行上市后安全监测的能力，并探索其帮助支持扩展标签适应症的潜力。

FDARA 为评估 RWE 的生成方式及其在产品审评中的潜在用途提供了重要资金支持。资金支持包括用于强化 FDA 哨兵系统的重要新资源。到目前为止，哨兵系统已经被用于评估安全性。FDA 正在支持首个利用哨兵系统信息的随机前瞻性干预试验。举个这一应用的一个新的实际例子，IMPACT-Afib 试验将测试教育性干预，以解决有效药品未充分使用的重要公共卫生问题，降低心房颤动患者的卒中风险。这种概念验证试验可以作为未来 RWE 试验的原型。与此同时，在另一概念验证研究中，FDA 还资助了一个项目，审查使用观察数据生成的真实世界证据是否可以复制大约 30 个随机对照临床试验的结果。

CDRH 还通过建立国家卫生技术评估系统（National Evaluation System for Health Technology，NEST）将医疗器械主动监测系统的发展作为其首要任务之一。目标是最终帮助推动更安全、更有效的器械的开发，以及患者更及时地获得这些器械。这一工作还将提高真实世界证据的价值和使用，以支持我们的医疗卫生系统中多方利益攸关者的需求，包括发现新出现的安全信号。NEST 还可以最终用于推动报销（NEST 管理委员会中有来自医疗保险和医疗补助服务中心的人员），因为改进的数据收集可以帮助鼓励基于证据开发的保险覆盖（CED）。

FDA 在新技术策划标准中的作用

FDA 在策划医疗技术标准方面的作用可以帮助促进现在可能缺乏共识标准的领域的创新。一个例子是通过基于软件的平台，这些平台在管理患者健康方面发挥着越来越重要的作用。这些工具可以帮助更多患者更好地控制自己的健康。

这些软件工具正变得越来越复杂，可以提供更广泛的机会。例如，人工智能（AI）为医学的未来带来了巨大希望。我们正在积极开发新的监管框架，以促进这一领域的创新和支持基于 AI 技术的使用。因此，随着我们建立并应用预认证计划 — 关注一家公司的根本质量以确保软件产品符合安全性和有效性标准，我们将考虑如何说明机器学习的最大好处之一 — 可以随着其使用持续学习并改善。　

我们知道，为了支持 AI 工具的广泛应用，我们需要患者和医疗服务提供者了解传统医疗卫生环境中决策制定与使用这些先进技术之间的联系。我们与利益攸关者探讨的一个具体领域是如何在放射基因组学领域对 AI 技术的性能进行基准测试，可以教授 AI 算法以将 PET 或MRI 扫描的特征与肿瘤的基因组特征相关联。这提供了机会以改善患者预后，识别对治疗的早期反应或开发可用于对可能需要更频繁筛查的高风险患者进行鉴别分类的新型成像生物标志物。

为实现这些目标，FDA 正在探索使用中间第三方收集大型有注释的成像数据集，例如在特定疾病适应症的各种临床试验中使用的高度注释的放射学扫描，以便了解对于拟定新适应症新型 AI 算法的性能。这样的能力将为 AI 算法的性能提供透明的基准测试系统，并帮助医疗服务提供者和保险支付方将 AI 系统与最佳人类护理标准相比较。

FDA 也是对通过临床结果评估（COA）推动癌症患者症状和功能结果的评估和量化深有兴趣的重要利益攸关者之一。通俗地说，COA 是描述或反映患者感觉、功能或存活的指标。一些技术进步有望彻底改变我们在对照试验和真实世界环境中采集以患者为中心的临床结果的方式。一个传统的 COA 是通过问卷收集患者报告结果（PRO）的调查。　

PRO 数据的电子采集（ePRO）也正在成为标准，提供了丰富的结构化临床数据管道。除 ePRO 之外，移动可穿戴技术可以通过生成客观、连续的活动和生理数据来补充传统的 PRO 调查。在活动水平获得可靠的可穿戴设备数据 , 与执行重要日常活动能力的直接患者报告相结合，可以提供与癌症患者的生活质量直接相关且重要的身体功能信息。

医药产品正变得越来越复杂。高级计算机和系统生物学的出现将有助于使医疗保健更加个性化，而互联技术则打破了临床研究和真实世界患者护理之间的障碍。靶向医学、细胞和基因治疗以及再生医学等新平台提供了更多治疗机会。　

为推动这些机会 , 帮助确保这些创新能够改善公众健康，我们展开了全面努力 , 以确保我们的组织架构和政策与我们需要评价的技术一样现代化，并且能够高效推进安全和有效的创新。

编译：识林-蓝杉
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