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2025罕见病药物审评：FDA 临床审评的“松紧”把握
出自识林
2025罕见病药物审评：FDA 临床审评的“松紧”把握
2025-12-02
近期，FDA在罕见病药物审批中展现出更为严格的监管姿态，但批准节奏并未放缓。
根据Pink Sheet的分析报告，过去12个月内，FDA针对罕见病适应症的药物发布了8份完全回应函（Complete Response Letter，CRL），均指出申请存在临床问题。另一方面，单一试验辅以确证性证据的策略仍常用于罕见病药物研发，这类药物在新药批准中始终占据重要份额。2025年到目前为止，CDER批准的35个新药中，18个为罕见病药物，占比略超半数，与2024年相近（50个中的26个）。CBER批准数量较少，但仍占据一定比例：2024年11个新批准生物制品中7个为罕见病药物，2025年8个中3个为罕见病药物。
罕见病药物申办者责难FDA“出尔反尔”
8封CRL所涉及的候选药物涵盖多种疾病领域，包括神经肌肉疾病如脊髓小脑性共济失调（Biohaven的troriluzole）和弗里德赖希共济失调（PTC Therapeutics的vatiquinone），以及遗传代谢性疾病如精氨酸酶1缺乏症（Immedica的pegzilarginase）和丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症（Saol的SL1009）。这些药物原本均有望成为首创疗法。
尽管任何申办者在收到CRL时都会表达意外，但这一批罕见病药物申办者反应更为强烈，纷纷指出CRL与FDA先前共识存在偏差。部分申请曾获得突破性疗法认定（BTP）或再生医学先进疗法认定（RMAT），这些认定本应在研发过程中提供更有效沟通以规避监管风险。例如，Capricor的deramiocel、Replimune的RP1以及pegzilarginase均属此类。
此外，FDA局长Martin Makary决定即时公开未批准药物的CRL的行动也可能加剧了申办者的防御心态。CRL中的质量问题被大量删节，但临床内容通常一览无余。
已有多款产品基于单一临床试验辅以确证性证据获批
针对无法实施两项随机对照试验这一监管金标准的情形，申办者遵循了1997年《FDA现代化法案》中确立的策略：依赖充分且良好对照的单一试验，并辅以确证性证据。例如，CDER最近批准了UCB的Kygevvi，用于治疗一种于2001年首次发现、文献记载仅约120例患者的原发性线粒体肌病。该公司通过单臂试验与外部对照进行比较，证明了药物的有效性。
该法案及FDA后续发布的指南未对“确证性证据”作出严格定义，因而FDA和业界引入真实世界证据、患者参与的新结局评估工具以及新型生物标志物等新数据源，为二十五年间罕见病药物审批的繁荣奠定了基础。
此前CBER主任Vinay Prasad在批准Precigen的Papzimeos时强调了监管灵活性。他在FDA批准该药用于复发性呼吸道乳头瘤病的公告中指出：“随机试验并非批准医疗产品的必需条件......我们对用于数千万健康人群的产品的要求不同于针对最多数百或数千名独特疾病患者的产品。”
在已获批药物中，业界在已拥有较丰富知识和工具的罕见病领域表现突出，体现了自然史知识扩展、终点验证、真实世界数据源积累以及临床试验设计经验叠加的效应。
Stealth的Barth综合征治疗药物Forzinity（elamipretide）于2025年9月19日获得加速批准，距收到CRL仅四个月。该新药申请的有效性数据来源于一项安慰剂对照交叉试验、一项开放标签扩展研究以及一项将开放标签扩展受试者与自然史队列比较的外部对照研究。其CRL曾指出该药无论是基于功能终点的常规批准，还是基于替代终点的加速批准，均缺乏充分的有效性证据。在公司重新提交申请后，FDA的临床和统计审评人员及跨学科团队负责人倾向于再次发出CRL。然而高层官员推翻了这一建议，认为膝关节伸肌力量为加速批准提供了“合理”支持，尤其针对这种“高度未满足需求的极罕见疾病”。
Jazz的Modeyso（dordaviprone）于2025年8月6日获得加速批准，成为首个针对H3 K27M突变弥漫性中线胶质瘤的全身疗法。审评卷宗指出，该新药申请受益于“对疾病自然史的充分理解”。主要疗效终点总缓解率在许多肿瘤加速批准中已被广泛使用。FDA在接受由五项开放标签美国临床试验组成的申请数据包时，强调了H3 K27M突变疾病的罕见性和不良预后。审评意见称：“为评估足够同质化的患者群体以评估药物效应，FDA认为合理的方式是考虑来自dordaviprone单药治疗单臂试验汇总患者的安全性和有效性数据，”并认为所选患者符合预设标准并接受了推荐剂量。
值得关注的是，罕见病的审评审批正在经历变革，前有“罕见病证据原则”提供更多沟通机会，后有Prasad和局长Makary联署的一篇文章昭示了FDA个性化疗法的“合理机制路径”。
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