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AbbVie诉Amgen：Humira生物类似药专利之舞第一回合
出自识林
AbbVie诉Amgen：Humira生物类似药专利之舞第一回合
2016-08-11
2009年出台的生物制品价格竞争与创新法案（Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009，BPCIA）奠定了生物类似药的法律基础，然而处理方式较之于针对小分子仿制药的 Hatch-Waxman 法案，不算简洁。或许是考虑到工艺对于生物制品而言意义重大，FDA之前公开的紫皮书并未列出原研所有受保护的专利。原研与生物类似药制造商需要通过至少两轮可能的诉讼（或者和解），来完成专利信息交换（patent information exchange），此即业界通常表述的“专利之舞”（patent dance）。该流程需要生似药厂商先向原研提供有关申请与生产工艺的保密信息，然后原研有机会就其中可能触发的专利作出回应。具体可参见 公众健康服务法案（PHSA） 351(l)(2)-(8) 之中的内容。
AbbVie公司对Amgen公司关于其拟定Humira生物类似药（阿达木单抗）的侵权诉讼可以提供专利之舞诉讼最为完整的描述，同时，AbbVie在诉状中还称Amgen未提供完整的生产工艺信息。
8月4日AbbVie在美国联邦特拉华地区法院递交的诉讼称，Amgen的产品侵犯了覆盖AbbVie的抗TNF-α单克隆抗体的100多项专利中的61项。Amgen选择限制在第一波诉讼中提起诉讼的数量，这是生物类似药法规所允许的，因此诉状中仅援引了10项专利侵权。AbbVie承诺第二波诉讼将涉及数十种专利诉讼。AbbVie称，“Amgen只能推迟关于绝大多数AbbVie专利的最后审判日期。无法无限期地避免。”AbbVie表示，Amgen是否以及何时提供其180天商业上市通知将决定对剩余专利的主张。诉状寻求关于Amgen已经或将侵犯一个或更多AbbVie专利，以及初步和/或永久禁制令禁止Amgen制造和销售其阿达木单抗的裁定。AbbVie还寻求宣言判决强制Amgen提供生物类似药法规所规定的180天许可后商业上市通知。
Amgen的生物类似药ABP501正在朝向9月25日使用者付费日期批准的方向发展。上个月，FDA关节炎咨询委员会一致投票支持对ABP501标签中不受专营权保护的7个适应症的批准。在咨询委员会会议的前一天，AbbVie与FDA会面质疑是否充分理解Humira所有适应症的作用机制以证明生物类似药标签中的外推。
“专利之舞”条款解读
“专利之舞”条款解读：BPCIA确立的262(l)（即PHSA 351(l)）
| 第一轮：直接专利侵权诉讼
（Immediate Patent Infringement Action）
| (l)(7) ：任何之后授权或许可的专利应当在授权日/许可日30天内对(l)(3)清单进行补充，生似药申请人应当以详细声明进行回应。
| 第二轮，临时禁制令
（Preliminary Injunction）
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| 生似药申请人告知生似药申请已被FDA接受
| (l)(8)(A)：生似药申请人应在不迟于首次商业上市日180内通知参照药申请人
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20天内
| (l)(2)： 生似药申请人提供申请和生产信息
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| 60天内
| (l)(3)(A)： 参照药申请人披露专利清单；任何之后授权或许可的专利应当在授权日/许可日30天内在补充清单中明确(l)(7)。【侵权专利清单】
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| 60天内
| (l)(3)(B)：生似药申请人披露不侵权或无效的专利清单及详细声明【生似药申请人清单】
| (l)(8)(B)：收到商业上市的通知后，参照药申请人可以基于任何(l)(3)或(l)(7)中列出，不包括在(l)(4)、(l)(5)中的专利寻求临时禁止令
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| 60天内
| (l)(3)(C)：参照药申请人对上述详细声明做出回应
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| (l)(4)：双方协商哪些专利作为直接侵权诉讼的诉讼对象【一致清单】
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| 15天内
[协商开始]
| (l)(5)：如果未就专利清单达成一致，由生似药申请人决定专利数量；
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| 30天内
| (l)(6)：开始早期诉讼，即进行直接专利侵权诉讼
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参见【识林资讯-FDA在审351(k)申请之“专利之舞”进展】
Amgen角色对换
诉讼表示，双方于今年2月开始交换专利信息，尽管Amgen向AbbVie提供了其简化生物制品许可申请（aBLA），但未提供BPCIA所要求的任何其它描述用于生产ABP501的工艺信息。此外，诉状称Amgen拒绝加入可以让AbbVie的外部专家证人获得Amgen的aBLA或扩大法律所允许单个人之外的AbbVie内部法律顾问审查aBLA的保密协议。
Amgen曾在几个寻求保护其生物制品免受生物类似药竞争对手竞争的诉讼中处于原告地位。Amgen曾起诉Sandoz公司，称Sandoz对于Neupogen（非格司亭）、Neulasta（培非格司亭）和Enbrel（依那西普）的生物类似药侵犯其专利，起诉Apotex公司的Neulasta生物类似药和起诉Hospira公司的Epogen（epoietin alfa）生物类似药。
在Humira的诉讼中，Amgen的角色倒转。这是AbbVie在其驳斥Amgen时的论点，在诉状中AbbVie称，“为寻求对其抄袭行为的辩护，Amgen见人说人话，见鬼说鬼话。当生物类似药试图与其生物制品竞争时，Amgen则是另一幅说辞。Amgen曾一再承认使用、配方和生产生物制品的方法创新是多么困难。”
缺少生产信息
AbbVie认为Amgen拒绝真诚地就哪些专利作为诉讼对象进行谈判，推迟初步谈判，之后拒绝对AbbVie确定的专利提供相对提案。Amgen最终提供了六项专利的清单，这意味着AbbVie可以选择另外六项，总共12项专利作为首次诉讼的一部分。
待裁决的10项专利包括8,663,945号专利，涉及在哺乳动物细胞配药中生产抗TNF-α抗体的方法，以及8,911,964号专利，涉及生产人类抗TNF-α抗体的间歇补料方法。诉状表示，Amgen未能提供BPCIA所要求的生产信息阻止了AbbVie了解支持其'945号和'964号专利侵权指控的更多事实。这两项专利于2014年由美国专利和商标局颁发。
其它主张的专利包括：
- 分别于2014年12月、2015年12月和2016年3月颁发的配方专利（8,916,157号、9,220,781号和9,272,041号）；
- 于2015年2月颁发的覆盖多变量剂量方案治疗TNF-α相关疾病的专利（8,961,973号）；
- 于2015年3月颁发的使用TNF-α阻滞剂治疗银屑病的专利（8,986,693号）；
- 于2015年8月颁发的纯化抗体组合物专利（9,096,666号）；
- 于2016年6月7日颁发的减少酸性物质的细胞培养方法专利（9,359,434号）；
- 于2016年6月14日颁发的控制重组表达的蛋白质的半乳糖基化谱方法的专利（9,365,645号）。
设在专利局的第二战场
2015年6月Amgen试图通过专利局的双方复审（IPR）程序使两项Humira配方专利无效。但在今年1月，PTO的专利审理和上诉委员会（PTAB）驳回了Amgen的请愿。
然而，PTAB已经对三份挑战Humira专利的IPR请愿立案，这三份请愿分别由Coherus公司（1份）和Boehringer Ingelheim（BI）公司（2份）递交。Coherus IPR挑战在覆盖抗TNF-α抗体的给药方法的9,073,987号和9,017,680号专利以及披露类风湿性关节炎治疗方法的8,889,135号专利中声明的有效性。BI的两份IPR也挑战'135号专利中的声明。
Coherus的IPR分别于5月和6月立案，BI的IPR于7月7日立案。按照2011年美国发明法案设立的IPR程序，委员会必须于立案一年之内发布最终书面决定。
整理：识林-苜蓿
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必读岗位： - RA（注册专员）：需关注生物制品的注册分类、申请流程、专利政策等变化，以便及时调整注册策略。
- R&D（研发部门）：应了解生物类似药的开发要求，包括与参考产品的相似性、临床研究要求等。
- QA（质量保证部门）：需确保生物制品的生产、加工、包装和储存设施符合安全、纯净和有效的标准。
- Legal（法务部门）：需掌握与生物制品相关的专利政策和侵权诉讼程序，以保护公司的合法权益。
适用范围：
本文适用于生物制品（Biologics），包括创新药和生物类似药，由美国FDA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。 要点总结： - 生物类似药审批路径：明确了生物类似药的审批流程，要求展示与参考产品的高相似性，并进行必要的临床研究。
- 专利政策：详细规定了生物类似药申请人与参考产品赞助商之间的专利信息交换、专利诉讼程序等。
- 市场独占期：为首个获批的可互换生物类似药提供了额外的市场独占期，以鼓励创新。
- 儿科研究：鼓励对生物制品进行儿科研究，以评估其在儿童群体中的使用效果，并可能获得市场独占期的延长。
- 340B计划扩展：扩大了340B计划的覆盖范围，为更多医疗机构提供折扣药品，以降低药品成本。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
