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FDA数据可靠性指南草案行业评议概览
出自识林
2016-08-10
FDA数据可靠性（data integrity,DI）指南草案收集到的评议的数量和深度，以及最近公共论坛上关于指南草案的交流，表明了监管机构在监督和寻求推进行业DI实践方面所面临挑战的规模和复杂性。评议集中于行业关注FDA在指南中传达的监管预期尽可能是清晰的、可行的、基于风险的和全球一致的，而不是过度的限制或禁止性的。 评议普遍支持FDA指南草案，认识到确保监管过程数据可靠性的关键特性和实质性指南的重要性。但是，评议中表达的担忧显露出实现监管平衡是不容易的，这就需要注意确保监管预期真正驱动实现期望的行为和结果。
FDA于4月发布其《数据可靠性和CGMP合规行业指南草案》 ，评议期为60天，于7月14日结束评议，共收到50多份评议。深入提出评议的组织机构有国际制药工程协会（ISPE） 美国非肠道药协会（PDA） 美国药品研究与制造商协会（PhRMA） 仿制药协会（GPhA） 个人护理产品委员会 质量保证学会（SQA）
评议也提到行业对于处理数据可靠性的监管预期的更加广泛的指南的意愿。但FDA制定指南的意图不是提供一个全面的数据可靠性审查，而是提供对FDA在GMP检查期间发现的最频繁发生的失误的洞察，以及如何处理和避免这些失误。 因此，FDA指南草案并不直接与更加广泛的世界卫生组织（WHO）数据可靠性指南相较，也给PIC/S临近发布的指南留下了补充空间，并且对于更广泛的DI问题和监管预期有着统一的视角。
ISPE关注与Part11的关联
ISPE在其评议总则部分的注意力集中在新指南草案与FDA Part 11 关于电子记录和签名规定和指南的关系 。这部分内容曾被视为难以实施从而FDA不得不放弃执行。ISPE指出，DI指南草案将Part 11的要求纳入“视角”并“在确保传统产品的可得性并预防药品短缺时”鼓励基于风险的方法、强制执行自由裁量权和新兴技术。ISPE坚持认为，反过来，新指南对“姗姗来迟”的Part11更新方面很有帮助。
鉴于先进分析监测产生过量数据，ISPE还表达了对于明确什么样的数据和元数据需要保存和归档的普遍关注。例如，“以未约化形式保存所有元数据的期望可能会产生阻止实现先进制造方法的意料外的后果” 。另外，考虑到现代仪器系统实际工作方式和排序处理方式，ISPE进一步就第二人数据复核的应用 提出意见。
ISPE提出的另一关注点是指南草案在药品CGMP内容之外的适用性 ，其他评议者也提出对这方面的关注。新的MHRA和WHO数据可靠性指南均扩展到GxP，这是一个需要考虑的问题。
PhRMA和PDA关注指南范围
PhRMA的一般性评议也对指南范围提出质疑，提出指南主要侧重于“故意的数据可靠性违规”，尤其是实验室中的故意数据可靠性违规。 PhRMA希望看到对“不同关键性、需要使用不同风险管理和减轻策略的数据可靠性违规范围”的更多识别。同样，PhRMA希望看到指南在目前提供的实验室为中心的举例之外扩展到包括生产的例子 。PhRMA还主张更加重视“数据生命周期” ，这将使得指南草案与WHO和MHRA指南更趋一致。
关于协调统一方面，PhRMA鼓励FDA通过ICH寻求协调统一的方法，以便其对于记录保存期望和电子副本的使用具有更普遍的认同。
整体上，PhRMA对指南中使用的术语提供了经过深思熟虑的分析，并且留心关注没有提供对所有适用和/或不必要限制的情况所需的灵活性的措辞。对于满足预期目的的同时传达这种灵活性的替代措辞提出了建议 。PhRMA在计算机系统验证访问、审计追踪、元数据处理、备份保留和报告数据可靠性失误的内容中做了具体说明。例如，PhRMA质疑，当发现DI问题时，聘请第三方审计机构和开除所有涉及人员是否有必要 ，因为指南目前的措辞“没有考虑发生数据可靠性违规的范围，意味着不管违规的关键程度如何，涉及的个人均应从其岗位上调离”。PhRMA强调，过度反应的做法可能会适得其反，指出“对于员工解雇呆板严厉的政策会阻碍对非故意的数据可靠性问题向管理层的报告”。
和PhRMA一样，PDA强调，由于“数据和元数据是在所有部门中产生的”，DI关注“远远超出质量控制实验室”，因此建议指南范围扩大到“代表在警告信中看到的所有问题” 。PDA也建议为了进一步澄清，应纳入数据生命周期的概念。PDA同样发现包括第三方审计、实施全局行动计划以及开除涉及人员的整改建议“过于死板”，并可能不适合所有不同的数据可靠性问题 。PDA建议措辞改为：“FDA鼓励公司证明公司已通过以下方法有效地纠正数据可靠性问题：确定根本原因，评估对患者安全性和产品质量的影响，以及实施适当的纠正和预防措施。”
GPhA指出指南空白
鉴于监管机构和工业界对关键电子数据可靠性的重要关注和“提供对21CFR Part11相关方面澄清”的需求，GPhA敦促指南涉及更宽泛的关键电子数据可靠性问题 。在其一般性评议部分，GPhA提供了希望在哪些方面更加明确的例子。例如，指南是否适用于“所有实验室包括不受GxP影响的R&D实验室，尤其是前期研发阶段”。GPhA认为软件和新技术供应商的规程控制 是另一个值得澄清的方面。GPhA建议指南“概述电子软件公司的责任”，指出，软件的购买者还必须做现场质量合规工作。同时还根据2015年3月的MHRA指南列举了界定“基准记录（primary records）” 的价值。
GPhA也支持将数据生命周期管理作为“数据可靠性的一个重要方面”。GPhA指出，“指南涉及了例如备份方法等一些部分，但如果继续讨论数据创建、数据采集/输入/报告、数据维护和复合、数据保留/存储/备份/归档和数据销毁是有价值的。”
SQA总结主要评议重点
在其具体评议的首页，质量保证学会（SQA）强调了其它协会回应的一些要点。SQA建议指南在以下几个方面有所扩展：
提供跨整个GxP的数据可靠性指南
与最近公布的全球指南相一致（例如，MHRA、EMA），例如，与EMA关于临床试验意见书（reflection paper）引入的并被ISPE GAMP所采纳的“ALCOA+” 相一致。
包括与其它监管指南相一致的综合术语表 。
包括更多可接受的书面基于风险的方法。
侧重于纸质和电子数据可靠性原则，而不主要是电子数据原则 。
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参考资料
必读岗位及工作建议：
QA（质量保证）：应确保电子记录和电子签名系统符合21 CFR Part 11的要求，包括系统验证、数据保护和审计追踪。 IT（信息技术）：需负责电子系统的安全性和完整性，包括访问控制和审计追踪的实施。 RA（注册事务）：在提交电子记录给FDA时，确保遵循Part 11的规定，包括认证和文档的电子形式提交。 文件适用范围：
要点总结：
电子记录和签名的等效性 ：明确电子记录和签名需满足的条件，以保证其与传统纸质记录和手写签名具有同等的可信度和可靠性。适用范围限定 ：指出Part 11不适用于通过电子方式传输的纸质记录，以及一些特定章节规定的记录。系统验证与数据保护 ：要求对封闭和开放系统采取特定控制措施，以确保记录的真实性、完整性和保密性。电子签名的要求 ：规定电子签名应具有独特性，不得重新分配，并在必要时进行身份验证。签名与记录的链接 ：确保电子签名与其记录的链接，防止签名被篡改或转移。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
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