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CCS微生物控制“盲区”：洁净区洗衣设施

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出自识林

CCS微生物控制“盲区”：洁净区洗衣设施
CCS
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笔记

2023-12-18

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日前，一项针对公共洗衣机（building washing machines）的真菌污染研究显示，高达82%的洗衣机检出真菌，这些真菌主要集中在洗衣机内侧橡胶门密封处，最常见的真菌属是曲霉和枝孢菌（图1）。研究证实这些真菌可以通过洗衣机传播到清洁衣物上，严重威胁使用者健康。该研究强调需要定期对洗衣机进行彻底清洁和消毒，以切实消除真菌污染隐患。（Zareshahrabadi, Z., Amirzadeh, N., Pakshir, K. et al. Evaluation of building washing machines as an extreme environment for potentially pathogenic fungi. Sci Rep 13, 21408 (2023).）

在制药行业，控制微生物污染风险是重中之重。通过生产区使用的洗衣设施，污染物极有可能转移至工作服造成危害，尤其是无菌生产所用洁净服，洁净服对污染控制至关重要，不仅保护工作人员免受污染和细菌感染，还确保了生产设施的环境洁净。

专家视角：洁净区洗衣设施风险管控的薄弱点

无菌药品检查专家Ian Thrussell 结合检查经历，针对这项研究结果，指出实际无菌生产中的洗衣设施和相关流程存在的诸多问题，建议企业基于洗衣设施自查污染控制策略（CCS）的完善性。

1. 洗衣设施设计、管理缺陷

“我在对低收入和中等收入国家的考察中，经常看到位于无菌产品设施内的洗衣设施，通常是在一个单独的房间里，或者是在洁净室之前用于清洁或准备设备的房间。”

拓展：洗衣间与洗衣设施的安装位置是确保整个清洁流程顺利、有序进行的关键。中国GMP要求洗衣间最好设置在独立的房间内，避免产生污染。具体来说，建议将洁净服洗衣间设置在D级区域内，既可满足工艺要求，又可实现隔离。同时，洗衣间最好靠近脏衣存放间和更衣间，方便洁净工服的清洗与更衣。洗衣间内部的人流设计可采用单向流方式，杜绝洁净服与污染服的交叉接触，减少污染蔓延的风险。

“洗衣设施的管理与洗衣流程往往也有很多不尽如人意的地方，比如在同一个房间里经常看到一桶已经清洗，但没有烘干的洁净服。”

拓展：合适的温度、湿度为真菌提供生长繁殖条件，在污染控制不严格的环境下，如果清洗后的洁净服没有进行有效烘干，可能会造成二次污染。良好的洗衣程序管理是避免洁净服在清洗阶段被污染的合理措施，应建立科学合理的洗衣标准操作规程，并严格培训和监督洗衣间操作人员按规程工作。

2. 洁净服的灭菌

“经清洗后的洁净服在良好的空气循环条件下进行灭菌和包装是可以被接受的。但在一些情况下，我甚至看到悬挂着的湿洁净服，这是因为从高压灭菌器中取出时未干燥（干燥周期差和缺乏灭菌能力）！此外，在一些低洁净区（如C/D级），清洗后的洁净服没有灭菌。口服固体制剂生产区的洁净服也很少灭菌，所以微生物污染可能一直存在。”

拓展：避免微生物污染的另一措施是灭菌，对于清洗后需灭菌的 A/B级洁净区无菌工作服，应采用适当的灭菌方法进行灭菌，常用蒸汽灭菌或伽马射线辐射灭菌，相应灭菌方法应经过验证，蒸汽灭菌应对其装载模式进行验证，辐射灭菌应至少包含每个无菌服组分的剂量分布确认。针对不同的灭菌方式，应采用适合相应灭菌方式的包装方式进行包装，如使用呼吸袋包装以适应蒸汽灭菌等。洁净区工作服在清洗（灭菌，如果有）后，应整齐摆放在更衣室的柜子或架子上。根据开篇文献研究结果，对于低洁净级别区域的工作服清洗，为避免微生物污染，也建议增加灭菌步骤。

3. CCS缺乏对洗衣间及洗衣设施的风险评估

“有些企业的洗衣设施虽然具有良好的设计和管理，但在CCS中缺少对洗衣设施的风险评估。这篇文章虽然没有提及洁净服清洗，但提示了洗衣设施的固有风险和定期消毒的必要性。”

拓展：污染控制是保持药品质量和防止生产中断的关键因素之一。PIC/S无菌附录要求“应评估并确定工作服的管理流程，作为工作服确认计划的一部分，并应包括最大洗衣和灭菌循环次数。”洁净服的清洗和灭菌均应经过验证，并基于验证数据和结果，以及历史数据和实际使用情况，进行综合评估确定最大清洗和灭菌次数。在洁净服管理和清洗方面，不仅要考虑为员工提供各个阶段合适的工作服，还应考虑从设计到处理破旧服装的整个服装管理流程。洗衣流程验证可参考：ISO 14698, Annex E，该文件对完善企业洗衣间流程验证与管理具有借鉴意义。

小结

洗衣间作为制药企业一个重要的辅助区，其自身的污染控制策略（CCS）的建设和执行情况事关企业产品质量安全与合规。企业有必要定期对洗衣设施进行全面的风险评估，对设计、布局、管理、操作等各个环节存在的风险因素进行排查；并据此完善污染控制策略，建立系统的监测与管控措施，严格落实SOP，加强对洗衣间环境及设备的监测，确保其状态可控、过程可追溯。

参考资料：

1、中国GMP无菌附录

2、PIC/S GMP 附录1 无菌药品生产

3、中国GMP指南（第二版）无菌制剂分册

4、中国GMP指南（第二版）厂房设施与设备分册

作者：识林-筱筱

识林®版权所有，未经许可不得转载

法规指南解读

适用岗位（必读）

  • QA：确保无菌药品生产全过程符合GMP要求。
  • 生产管理：负责无菌药品生产的具体操作和管理。
  • 设备维护：保障生产设备符合洁净度要求。
  • 研发：涉及无菌药品的研发流程和工艺设计。
工作建议
  • QA：定期审查生产流程，确保符合附录1规定。
  • 生产管理：制定和执行无菌操作规程，监控生产环境。
  • 设备维护：定期验证和维护空气净化系统及其他关键设备。
  • 研发：在产品设计阶段考虑无菌生产要求，优化工艺。

适用范围

本文适用于无菌制剂和无菌原料药的生产，包括化学药和生物制品，特别针对无菌药品的GMP生产要求。适用于在中国进行无菌药品生产的企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。

文件要点总结

  1. 无菌药品定义及分类：明确无菌药品包括无菌制剂和无菌原料药，分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品。
  2. 生产原则：强调无菌药品生产应最大限度降低污染，且不应仅依赖最终处理或成品检验。
  3. 洁净度级别及监测：规定了洁净区的级别划分、悬浮粒子和微生物的监测标准和方法。
  4. 隔离操作技术与吹灌封技术：对高风险操作的隔离操作和吹灌封技术提出具体要求。
  5. 灭菌工艺与方法：详细规定了湿热灭菌、干热灭菌、辐射灭菌、环氧乙烷灭菌和过滤除菌的方法和要求。

结语

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

法规指南解读

适用岗位：

  • QA（质量保证）
  • 生产
  • 设备维护
  • 环境监测
  • 微生物实验室

工作建议：

  • QA：确保所有生产活动符合GMP要求，监控生产过程，确保无菌操作符合规定。
  • 生产：遵守无菌操作规程，执行环境和设备监测计划。
  • 设备维护：确保设备维护不引入污染，维护后进行必要的清洁和灭菌。
  • 环境监测：定期进行环境监测，确保洁净室符合规定的洁净等级。
  • 微生物实验室：进行必要的微生物测试，包括无菌检验和微生物限度检查。

文件适用范围：
本文适用于无菌药品的生产，包括化学药品、生物制品和疫苗等。适用于原料药、辅料、内包装材料和成品制剂的无菌生产。适用于采用无菌工艺和最终灭菌工艺的产品。发布机构为PIC/S，适用于跨国药企和大型药企。

要点总结：

  1. 无菌药品生产环境：强调了对无菌药品生产环境的控制，包括洁净室的分类和设计，以及对环境监测的具体要求。
  2. 风险管理：提出了在整个生产过程中应用质量风险管理（QRM）的原则，以识别、评估和控制潜在的质量风险。
  3. 污染控制策略：要求制定污染控制策略（CCS），以界定关键控制点并评估所有控制措施的有效性。
  4. 无菌工艺模拟：对无菌工艺模拟（APS）提出了具体要求，以验证无菌工艺的有效性。
  5. 质量控制：强调了质量控制的重要性，包括对原辅料、中间产品和成品的微生物、微粒和内毒素/热原的控制。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

适用岗位解读：

  • QA（质量保证）：必读。应确保所有生产活动符合GMP要求，监控生产过程，保证产品质量。
  • 注册：必读。需熟悉GMP规范，以确保注册文件和申报材料的合规性。
  • 生产：必读。应根据GMP要求组织生产活动，确保生产过程的规范性。
  • 研发：参考。在产品开发阶段考虑GMP要求，为后续生产打下基础。
  • 临床：参考。了解GMP对临床试验用药品的特殊要求，确保临床试验的合规性。

适用范围说明：
本文适用于在中国境内从事化学药品、生物制品、疫苗、中药等各类药品生产的企业，包括原料药、制剂等不同注册分类，以及Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等不同企业类别。

文件要点总结：

  1. 原料血浆管理：强调原料血浆的质量和来源合法性，以及生产过程中病毒去除和/或灭活的严格控制。
  2. 人员资质要求：明确企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人的资质和经验要求。
  3. 生产设施和设备：规定血液制品生产厂房、实验室的独立性和专用性，以及防止交叉污染的措施。
  4. 原料血浆检验与追溯：要求企业对原料血浆进行严格检验，建立追溯系统，确保可追溯性。
  5. 生产和质量控制：强调生产过程中的温度验证、体外诊断试剂管理、病毒污染和安全风险评估，以及信息化记录的重要性。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

岗位必读建议：

  • QA：确保口服固体制剂的生产过程符合本指南要求。
  • 生产：遵循生产管理章节的指导，确保生产过程的合规性。
  • 研发：在设计和选型设备时，参考本指南以确保设备符合生产需求。
  • 临床：在产品实现和验证阶段，确保临床试验用药品的质量符合要求。

文件适用范围：
本文适用于口服固体制剂的化学药品，包括创新药和仿制药。适用于中国药企，包括大型药企、Biotech以及CRO和CDMO等。

文件要点总结：

  1. 质量风险管理：强调了质量风险管理在口服固体制剂生产中的重要性，包括原则和工具的应用。
  2. 生产管理：明确了生产过程中的关键控制项目，如批次管理和清场管理。
  3. 设备要求：规定了生产设备的设计、选型、校验、清洗、维护和使用记录。
  4. 生产过程控制：概述了工艺设计和过程单元操作的详细要求，包括配料、粉碎、混合等。
  5. 物料管理：强调了物料的接收、储存、分发、退库以及检验与放行的管理。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

取自“https://lib.shilinx.com/wiki/index.php?title=CCS%E5%BE%AE%E7%94%9F%E7%89%A9%E6%8E%A7%E5%88%B6%E2%80%9C%E7%9B%B2%E5%8C%BA%E2%80%9D%EF%BC%9A%E6%B4%81%E5%87%80%E5%8C%BA%E6%B4%97%E8%A1%A3%E8%AE%BE%E6%96%BD”
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