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监管科学大会记要：CDE审评专家谈细胞和基因治疗审评共性问题
出自识林
监管科学大会记要：CDE审评专家谈细胞和基因治疗审评共性问题
2023-04-14
2023年4月1-2日第六届中国药品监管大会在北京召开，会议共有 14 个分论坛，覆盖了“两品一械”相关领域，药监机构、科学界、医疗机构、制药业以及相关协会代表 1800 余人参加了会议。
在细胞与基因治疗产品开发与监管论坛上，CDE审评专家黄芳华老师（非临床审评），高晨燕老师（临床审评）、韦薇老师（药学审评）从审评员的视角，结合实际审评工作经验，介绍了中国细胞和基因治疗产品在非临床、临床、药学方面的共性问题。
识林基于会议报告，整理汇编了讲座重点，识林企业会员可关注“最近更新”，阅读即将发布的完整案例文章。本文为简要版本。
CGT产品非临床评价关注重点及共性问题
CGT产品非临床研究的一般的内容和关注的重点包括：
（1）概念验证试验（药效学）
- 应全面验证CGT产品的所有设计理念及拟定作用方式；
- 缺少相关动物的情况下，可采用替代产品进行概念验证；
（2）药物代谢动力学
- 细胞产品应关注细胞在体内的命运和行为（迁移、定植、增殖、分化等）；
- 对于转入基因，应评价转入基因的转录和翻译产物的分布特征（DNA-RNA-蛋白等）；
- 可采用PCR、ELISA、Western等多种方法进行定量；
- 建议采用分子杂交，免疫组化、荧光标记等技术对形态定位。
（3）非临床安全性
- 转基因的安全性风险：基因表达水平和持续时间；基因表达分布部位；基因表达产物的功能活性和蓄积的长期安全性风险；
- 载体的安全性风险：整合性载体的插入突变/致癌性风险；病毒载体动员和重组风险；非病毒载体（如LNP）的毒性风险；
- 在靶（on-target off tissue）和脱靶（off-target)）毒性风险；
- 免疫毒性风险：如腺相关病毒（AAV）导致的肝脏毒性风险，核酸产品的先天免疫毒性风险；
（4）GLP要求—遵循GLP规范性
- 药物非临床安全性试验需要在经过国家认证的GLP机构进行；
- CGT产品的非临床研究中，可能存在动物伦理或技术性问题，如从采用疾病模型的药效学研究中获得毒性数据，或者毒理学试验中整合的某些终点，如细胞分布、存活、特殊的免疫学终点等不能在GLP试验机构中完成等情况，虽然未对药效学研究进行GLP规范性要求，但如果其中计划有安全性终点评价，建议这部分研究指标遵从GLP规范；
- 对于在非GLP状况下开展的研究或检测，应予说明并评估非GLP条件对试验结果可靠性、完整性及对细胞治疗产品总体安全性评价的影响。
（5）受试物
- 受试物的代表性：生产工艺及质量应与拟用于临床试验的产品相一致；确证性非临床试验应尽可能采用临床拟用样品作为受试物；体外/体内试验所用样品均应符合相应开发阶段的质量要求。
- 替代产品的要求：替代产品应尽可能与临床拟用产品采用相似的生产工艺，并对关键质量参数进行比较，包括组织/样品的获得程序、体外操作方法（鉴别、分离、扩增、培养）、细胞的体外生长动力学参数（倍增时间、生长曲线和增殖平台期时间）、表型和功能特性、终产品的制剂处方、储存条件等。
（6）动物模型及种属选择
- 动物种属/模型选择的原则：动物的解剖学/病理生理学特征与拟用患者人群的相似性；产品到达特定靶部位的可行性/易感性；动物对细胞产品的免疫耐受性；动物的生物学反应与预期的人体反应的相似性/敏感性；
- 动物种属/模型的局限性：标准的实验动物可能并不适合于CGT产品；可能采用免疫缺陷动物、人源化动物、转基因动物、疾病模型动物或其他非常规动物；要了解每种动物的局限性以及向临床转化时的局限性和不确定性；可能需要多种动物模型组合来解决不同的安全性担忧；缺少相关动物模型时，强烈建议采用基于细胞和组织的体外模型开展试验。
其他重点内容还包括：
（7）溶瘤病毒产品毒理学试验动物种属选择
（8）AAV载体基因治疗产品
（9）细胞治疗产品的致瘤性（Tumorigenicity）
（10）整合性载体的插入位点分析——病毒载体安全性数据
（11）基因编辑技术的脱靶分析——基因编辑平台的安全性
（12）生殖种系传递风险
细胞与基因治疗产品临床中常见的技术问题
临床方面常见共性技术问题：
（1）关于首次人体临床临床试验方案
- 首次人体试验的起始剂量：参考临床前研究结果、同类产品的参考、干细胞备案临床研究结果等确定；
- 伴随治疗（或临床试验期间其他用药）的时机与规范性：应在临床试验方案中明确伴随治疗、基础治疗和对症治疗什么情况用、怎么用；
- 注意DLT、MTD、RP2D的定义：DLT—计量限制性毒性；MTD—最大耐受剂量；RP2D—推荐II期临床试验剂量；
（2）关于确证性人体临床临床试验方案
- 适应症的选择：对作用机理的进一步研究；早期探索性临床试验结果的提示；对目标适应症现有治疗手段的评估；开发策略的考虑；
- 临床试验受试者入排标准的确定（针对高风险产品的多次受试者筛查）：入组前需符合入选标准；淋巴细胞清除前需符合的标准；细胞回输前需符合的标准；
- 在确定终点指标和有效性评价标准过程中应关注随访时间点、随访持续时间、疗效确认问题；
（3）关于附条件批准沟通交流
- 确证性临床试验前：终点指标的选择和标准；附条件批准的标准；
- 申报上市前：“所附条件”的讨论；上市后风险管理措施。
（4）关于临床研究总结报告：ICH E3；应具有真实性、完整性、可靠性；
（5）关于说明书：在pre-NDA沟通交流中，希望企业加入起草说明书的讨论，尤其是【不良反应】和【临床试验】中的数据。
细胞治疗产品药学方面常见的问题
申请临床阶段的药学问题包括：
（1）生产用原材料的梳理和风险评估
- 供者细胞的筛选和检验情况不全面或不规范，包括筛查要求、运输与保存等；
（2）生产工艺
- 缺少毒理学研究批次工艺信息与临床试验批次工艺的对比说明（工艺开发资料不全面）；
- 生产过程中缺少必要的质量监控，如微生物安全性监测等；
（3）质量研究和质量控制
- 安全性相关质量研究：工艺相关杂质（工艺添加的物质成分、如细胞因子等）、产品相关杂质或物质（肿瘤细胞残留、其他非目的细胞、细胞碎片、RCV等）；
- 定量准确性：方法学的研究与确认，如CAR阳性细胞数量；
- 生物学活性的初步研究与方法的建立：细胞杀伤活性、IFN干扰素分泌活性等。
（4）方法学研究与确认
- 安全性相关的检测方法的研究：无菌、支原体、外源因子、RCV；
（5）稳定性研究
- 研究结果能支持临床试验用药：生产过程中中间产物的稳定性；终样品的储藏、运输和使用稳定性。
此外，注册上市常见的药学问题包括：
（1）临床试验期间变更情况的整理
（2）产能验证研究以及评估
（3）方法的验证研究
（4）质量标准的制定
变更研究常见的药学问题包括：
（1）细胞产品变更发生常见原因和情况
（2）变更研究基本原则——递进原则
（3）变更的计划和基于风险研究设计原则：
（4）变更研究的建议
识林-红木
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