首页 > 资讯 > FDA 发布生物类似药研发评价分析相似性的统计方法指南草案

出自识林

2017-09-22

美国 FDA 于 9 月 21 日发布的《评价分析相似性的统计方法》指南草案讨论了评价分析相似性所需的参照和生物类似产品批次的数量和质量。指南草案还描述了评价分析相似性的一般原则，包括使用风险评估对参照产品属性排序，以及基于风险的分层方法进行统计评价。【识林对该指南做了全文翻译，点击查看译文。】

新指南草案解决了一些在早期申请审评中出现的问题，例如检测产品批次数和等效性边界。总的来说，指南可能不会有太多新突破，特别是那些已经与 FDA 就分析相似性数据评价进行过一对一讨论的生物类似药申办人。指南似乎回应了 FDA以书面形式和在生物类似产品研发（BPD）会议期间向个别申办人提供的建议，在某些情况下，建议已经通过咨询委员会会议和 FDA 对已批准的 351(k) 申请的审评文件公开披露。例如，已经进入咨询委员会的生物类似产品申办人已经根据参照产品质量属性对临床参数的影响提供关键性排序，并使用分层统计标准进行了分析相似性检测。在指南中也推荐了此类方法。

消息人士称，指南草案“不应有任何重大意外，至少对那些与 FDA 一起在 BPD 项目下参与讨论生物类似产品的申办人来说没有什么意料外的内容。”文件确实为 FDA 目前的思考提供了更大的透明度，尤其是围绕其对产品批量检测量和适当的统计方法的期望，这些问题在一些早期的生物类似产品审评中出现。

统计指南是对生物类似产品实施 351(k) 监管路径的一系列文件之一，但已经延期了几年，该指南自 2015 年就出现在 FDA 药品审评与研究中心（CDER）的年度指南计划清单中。但是，FDA 打破了生物类似药使用者付费 II 期（BsUFA II）协议规定的文件发布目标日期。在 BsUFA II 承诺函中，FDA 同意在 2017 年 12 月 31 日之前发布关于分析相似性数据分析的统计考量的指南草案。修订草案或定稿指南在指南草案 60 天评议期结束后的 18 个月内发布。

FDA 局长 Scott Gottlieb 在一系列推文中将新统计指南置于药品定价的风口浪尖之上，将该指南描述为 FDA 计划帮助促进生物类似药竞争的多项政策之一。他表示，“我们将继续采取步骤，使安全有效的生物类似药更容易进入市场，以此来促进竞争。”

对分析相似性基于风险的方法

FDA 使用指南来强调对分析相似性比较执行统计检验的重要性和挑战。指南指出，“在分析相似性评价中执行适当的统计分析可以为结果提供高度的信心，并减少潜在偏差。然而，在设计要执行的统计分析方面存在许多挑战。首先，可能只有有限数量的参照产品批次，并且获得的那些参照产品批次可能来自偏差抽样的结果，导致对参照产品重要质量属性分布的不准确和可能不准确的估计。其次，还可能只有有限数量的拟议生物类似药批次，并且可用批次可能不能反映生物类似药产品制造的真实变异性。”此外，“有大量潜在的质量属性可以在分析相似性评价中比较，并且在有限批次的背景下对所有这些属性进行正式的统计检验可能导致不正确的结论，即，大量真正高度相似的产品并不高度相似。

为了应对这些挑战，FDA 建议使用基于风险的方法评价质量属性的分析相似性。首先从确定在结构/物理化学和功能特性方面表征参照产品的那些质量属性开始，然而制定分析相似性评估计划。

至少 10 批

分析相似性评估计划的关键组成部分是可用于检测的产品批次的描述。FDA 建议至少抽取 10 个参照产品批次，以建立有意义的可接受标准。“在仅有有限数量的参照产品批次可用的情况下（例如，对于某些孤儿药），应向 FDA 提出并讨论备选的分析相似性评价。”参照产品可用性的限制可能超出孤儿药设定。生物类似药产品研发者已经抱怨参照产品申办人正在使用风险评估和减轻策略（REMS）、自发限制性分销计划和其它措施来限制对用于检测的参照产品的获取。

FDA 表示，“所选的参照产品批次应代表参照产品的变异性，应选择具有贯穿参照产品保质期的剩余期限的批次。”并补充指出，过期参照产品不应包含在相似性评价中以避免偏差。

FDA 还建议在分析相似性评价中包含至少 10 批拟议生物类似产品。

一些早期的 351(k) 申请人不得不检测额外批次的参照和生物类似药产品，以解决提交给 FDA 的分析数据的不确定性。例如，在对 Sandoz 公司的 Zarxio（filgrastim-sndz）审评中，FDA 要求提供额外的数据证明拟议生物类似商业产品与美国许可的参照产品 Amgen 公司的 Neupogen（filgrastim）具有相同的“规格”。一项来自 11 批生物类似临床产品、4 批生物类似商业产品、12 批美国许可的 Neupogen 和 49 批欧盟许可的 Neupogen 的蛋白质浓度数据分析表明 Sandoz 产品的蛋白质含量低于美国的 Neupogen。

Sandoz 提供了额外三个商业批次和两个临床批次的生物类似药蛋白质含量数据。FDA 最终得出结论，临床和商业生物类似产品的结合分析是合适的，因为两者是可比较的，并且其共同证明了与美国的 Neupogen 的统计学等效性。

根据 Zarxio 的经验，指南指出，将来自不同工艺或不同规模制造的生物类似产品批次在分析相似性评价中的数据相结合是可能的。“但是，数据应在 351(k) 生物制品许可申请中提供，以支持不同工艺和或/规模制造的任何物料的可比性。”

分析相似性可接受标准应使用来自美国许可的参照产品分析的数据得出，相似性评价应基于拟议生物类似药与美国参照产品的直接比较。指南指出，“作为一个科学问题，通常不会预期将美国许可的参照产品与美国以外批准的比较产品的数据结合以确定可接受标准或执行分析相似性评价，来支持拟议生物类似药高度相似于美国许可的参照产品的决定。”FDA 同样坚持在临床转换研究中使用美国许可的参照产品来支持可互换性决定。

分析相似性评估计划

分析相似性评估计划应确认和解决可能影响拟议生物类似药是否高度相似于参照产品的决定的所有因素，例如检测时生物类似和参照产品批次生产的年限差异。

FDA 建议在几个阶段制定评估计划，首先要开发风险评估工具，以基于对临床表现的潜在影响评价和排序参照产品的质量属性。影响临床活动、药代动力学和药效学、安全性或免疫原性的高风险属性应归为高风险，风险评分应与患者风险成正比。指南指出，“由于只有有限数量的属性可以通过等效性检验来评价，已知对患者具有高风险的属性（即，高影响属性）应优先于具有未知但潜在的高风险的属性（即，由于不确定性而具有高风险等级的属性）。”

在对参照产品质量属性排序之后，生物类似药申办人应根据风险等级和其它因素决定用于评价各质量属性的统计方法。指南指出，“FDA 目前评价分析相似性的方法是定义三个层级，这三个层级对应于使用三种不同的方法来比较属性。FDA 认为，使用具有适当相似性可接受标准的这三个层级应有助于支持拟议生物类似药高度相似于参照产品的证明。”

三个统计检验层级
• 层级 1 等效性检验：通常推荐用于具有最高风险等级的质量属性，通常应包括评价针对每个寻求批准的适应症的产品临床相关作用机制的测定。
• 层级 1 质量范围：推荐用于具有较低风险等级的质量属性。
• 层级 3 可视比较：推荐用最低等级的质量属性。

然而，风险等级并不是决定哪一层统计评价应用于特定属性的唯一根据。还应考虑其它因素，包括用于评价的属性和测定水平。

指南指出，分析相似性评估计划应包括详细的统计分析计划，因为“评估的统计方面将影响最终是否符合相似性可接受标准。为了尽量减少偏差和错误结论的机会，统计分析计划应尽可能预先规定。在某些情况下，可能需要首先收集初步数据（例如，获得参照产品属性的变异性的初始估计值，或者在完成统计分析计划之前首先选择测定）。”

分析相似性评估计划应尽可能早地与 FDA 讨论，以便能够在每个层级应该评价的属性和测定上达成一致。最终计划应在开始最终分析评估之前提交。

统计方法

指南继续介绍了 FDA 对评价分析相似性的统计方法的“当前思考”，指出，打算提出替代统计学方法的申办人应在分析规划阶段提出。

对于层级 1 检验，指南指出，“可以通过检验拟议生物类似药和参照产品之间的均值差来评价在连续规模上测量属性的等效性”。FDA 表示，确定适当的边界是对等效性检验关键但具有挑战性的步骤。指南指出，“理想情况下，根据科学知识或过去的经验建立和预先规定一个生物学或临床意义上的等效性边界是可能的。然而，通常在生物类似药研发项目中对层级 1 检验足够重要的每个质量属性来说，此类边界并不容易得到。有了这一限制，FDA 目前建议使用被检验属性的参照产品变异性函数的等效性边界。”

在层级 2 类别中，如果足够百分比的检验批次值（例如 90%）落入为该属性定义的质量范围内，则通常应可以证明该质量属性的分析相似性。指南指出，“当计算出的等效性边界或质量范围过宽或过窄时，FDA 可将其调整至更合适的水平。”

整理：识林-苜蓿
识林^®www.shilinx.com版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系admin@shilinx.com

参考资料

• Biosimilars Statistical Guidance Reflects Early Development Approach