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EMA 拟修订2018年药物基因组学研究质量管理规范
出自识林
EMA 拟修订2018年药物基因组学研究质量管理规范
2025-12-25
12月8日，EMA发布了一份概念性文件，启动修订2018年3月发布的现行《药物基因组学研究质量管理规范》（Good Pharmacogenomic Practice, GPP）指南。本次修订旨在纳入新的科学证据、方法论与最佳实践，重点聚焦方法论、数据解读与研究设计三大核心领域。
药物基因组学方法论更新：测序技术与具体分析问题
EMA注意到测序技术的进步，特别是生成长读长序列（longer reads）能力的提升，使得对复杂基因结构（如融合基因或具有高度序列同源性的基因）的区分更为精准，对药物遗传学变异的识别与解读具有重要影响。因此，修订后的指南将包含关于使用第三代长读长测序技术的内容，并详细阐述此前未充分展开的质量控制措施。但EMA指出直接核糖核酸（RNA）测序和表观遗传学测序不在本次指南修订范围之内。
对于具体分析考量，EMA拟纳入下列三个方面：
- 多态性基因与底物特异性：细胞色素P450酶（如CYP2D6）具有高度多态性，在代谢包括药品、环境化学物和膳食化合物在内的多种外源性物质中起关键作用。以CYP2D6为例，目前已识别超过170种单倍型，其多态性带来了显著的分析挑战，需要专门的分析方法。修订指南将对此进行阐述。修订还将特别关注CYP3A4与CYP3A5的相互作用。鉴于这两种酶共享大量底物，且相当比例的欧洲血统人群携带非功能性CYP3A5等位基因，这一点在药品开发和审评中均应慎重考量。
- 亚人群中的DNA变异：近年来，人们日益认识到不同血统人群间DNA变异的差异，这促使EMA必须重新评估在药物基因组学中如何解读和应用此类数据。遗传血统（genetic ancestry）在影响个体间药物暴露和反应的差异方面起着至关重要的作用，与血统相关的不同遗传变异可能影响获益-风险特征。这种变异性要求采用更精细化、针对特定人群的变异选择策略。修订后的指南将阐述这些复杂性，并就如何将跨人群的药物基因组学差异整合到药品开发实践中提供建议。
- 能力验证：指南修订将包含关于适当等位基因检测（包括质量要求）的信息。
如何解读数据从而支持监管决策
表型与基因型关联方面，修订后的指南将扩展关于表型与基因型关联及其如何转化为临床建议的内容。
通用性与特异性药品使用方面，EMA认为申办者需要在药品获批上市前后更清晰地界定通用性建议与特异性建议。当一种药品主要经由单个药物基因产物代谢时，必须确保该基因的所有非功能性变异均被纳入安全性考量方案。若具体的给药建议基于特定的DNA变异或单倍型，则必须明确说明。在这种情况下，申办者有必要准确理解药物基因中“*1（野生型）”的界定，以避免误解并准确指导临床用药。
如何设计药物基因组学研究：干预性和非干预性
对于干预性研究，修订后的指南将就在临床开发（从0期到IV期）中何时及如何最佳利用药物基因组学提供更为全面的参考，帮助申办者设计能将遗传变异与药品安全性和有效性关联起来的干预性研究。新指南将涵盖的主题包括：
- 在确立基因型-药品效应关系方面，随机对照试验（RCT）的具体细节（例如，样本量规划、罕见变异分析的把握度、多重检验校正）。
对于非干预性研究，修订后的指南将新增一个章节，阐述如何生成和利用与药物基因组学相关的真实世界数据（RWD），补充现行指南的缺失。使用RWD的非干预性研究可以为那些难以从干预性研究中获得其信息的人群提供洞见，包括但不限于不同种族群体、不同年龄层、患有合并症（如肾或肝损伤）的患者、联合用药（长期）的患者以及存在罕见药物不良反应风险的患者。RWD也可用于扩展对试验人群真实世界/临床结局的认识，或用于药物基因组学研究人群的识别。
EMA计划2026年定稿概念性文件，2027年发布指南草案征求意见，2028年完成新指南定稿。
经查识林主题词【药物基因组学】可知，中美欧三大主要监管机构中，EMA对药物基因组学尤为重视，发布多个以之为题的指南，除了上述直接指导应用的GPP，还涉及基因组学用于药理学评价、药物警戒评价，以及临床开发和患者选择的生物标志物。FDA也专门发文指导基因组学用于早期临床研究及其申报资料要求。
我国CDE于2017年1月发布的《药物临床试验的一般考虑指导原则》中指出：
“药物基因组学研究可在非临床研究阶段开始。早期临床试验中，与基因组相关的用药剂量、有效性或安全性的数据虽然受到样本量的限制缺乏确定性，但为后期临床试验（确证性临床试验）的药物剂量和受试人群的选择提供了依据。从研发策略来讲，在早期临床试验中运用准确有效的给药剂量，选择合理的患者亚群，结合敏感且精准的药效动力学生物标志物，或合理的替代性临床终点，研究者可以尽早获知有关药物对靶点的直接调节作用，了解对疾病的有效性等信息，从而达到机理验证，或概念验证的目的。可能为研发的决策和导向提供临床依据。”
识林-实木
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适用岗位及工作建议必读岗位： - 临床：需关注基因型-表型相关性及临床推荐剂量调整，确保试验设计纳入群体遗传多样性。
- 注册：重点解读命名规范、报告要求及监管提交标准，确保申报材料符合修订后指南。
- 研发：需整合长读长测序技术、CYP酶多态性分析等新方法至临床前及临床阶段研究。
- PV：强化药物警戒计划中遗传亚群的风险监测，更新产品信息中的药物基因组学数据。
适用范围本文适用于欧盟监管的创新药及生物制品（含疫苗）的药物基因组学研究，涵盖临床开发至上市后阶段。适用企业包括跨国药企、Biotech及CRO/CDMO。不涉及中药、原料药及仿制药。 文件概要该文件提出对2018版《良好药物基因组学实践指南》的修订计划，旨在整合技术进步与科学共识。修订聚焦四大领域：方法学（如长读长测序技术、CYP多态性分析及跨人群DNA变异）、解释建议（基因型-表型转化及剂量推荐）、命名规范（等位基因标准化术语）及研究设计（干预性试验的基因导向设计、真实世界数据应用）。指南将细化第三代测序的质量控制要求，明确CYP3A4/3A5相互作用对代谢的影响，并强调遗传 ancestry 在药物反应差异中的关键作用。干预性研究部分将关联ICH M12等现有指南，提出从早期临床试验至上市后研究的全周期基因组学整合策略；非干预性研究新增真实世界证据生成方法，以补充传统试验未覆盖人群的数据缺口。修订后的框架将提升监管评估一致性，并为个体化用药提供科学基础。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读指南- 临床研究岗位（临床）：必须熟悉临床试验的基本原则和方法学考虑，确保临床试验的科学性和合规性。
- 药物警戒岗位（药物警戒）：应关注受试者保护和安全性的总体考虑，及时评估和报告不良事件。
- 注册岗位（注册）：需了解临床试验的一般规律和阶段性决策，以支持药品注册申请。
- 研发岗位（研发）：应基于临床研发计划中的方法学考虑，指导非临床研究和临床试验设计。
文件适用范围本文适用于化学药物和治疗用生物制品的临床试验，包括创新药和仿制药，由国家食品药品监督管理总局发布，主要针对大型药企和Biotech公司。 文件要点总结受试者保护- 强调了受试者保护的重要性，要求执行相关法律法规，并在临床试验前确保药物具备可接受的安全性基础。
临床试验基本方法- 明确了临床试验的分类和目的，包括临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验和上市后研究。
临床研发计划的方法学考虑- 强调了非临床研究和研究药物质量对临床试验设计的重要性，以及如何根据目标导向设计不同阶段的临床试验。
具体临床试验的考虑- 详细描述了临床试验设计的关键要素，包括受试人群选择、对照组选择、样本量估算、研究指标和偏倚控制方法。
安全性的总体考虑- 特别强调了在临床试验中对安全性的持续评估，以及样本量和暴露时间对安全性评价的影响。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
