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出自识林

2016-07-26

FDA公布PDUFA VI绩效目标承诺函：2018-2022财年绩效与流程目标

正值处方药生产商付费法案（PDUFA）6个回合的首轮谈判结束一年之计，美国食品和药物管理局（FDA）于今年7月初公布了2018到2022财年的绩效与流程目标的全部细节。（文件内容详见PDUFA重新授权2018到2022财年的绩效与流程目标）

这份46页的文件，概述了FDA将如何使用行业缴付的用户收费，包括分解为审评时间、新的指南文件发布和试点项目计划最后期限的绩效目标，也突出了反复出现在近期具有重要性的议题，包括患者向监管流程输入信息、利用真实世界的证据、生物标志物确认和增加药物警戒等。

下表综述了新一轮PDUFA新药申请（NDA）与生物制品许可申请（BLA）的新的审评时间，还包括原始申请疗效补充、重新提交的疗效补充、原始申请的生产补充、审评绩效目标展期。

此外，上述文件公布了改善审评透明度与FDA和行业之间沟通交流的计划细节，以及临床试验中止、主要争议解决流程、具体方案问题评价、协议和减少用药差错的专有名审评目标等方面的详细信息。

以下列出各个主体的内容解读，重点在FDA规定的最后期限。

药物研发阶段FDA与申请人之间的沟通交流

在药物研发中，FDA和申请人之间的及时互动是监管机构的核心活动之一，考虑到这一点，FDA承诺，将继续在药品审评与研究中心（CDER）和生物制品审评与研究中心（CBER）保持专职的药物研发沟通交流和培训人员。

文件指出，工作人员的一项职能是提供服务联络，将有助于一般情况下和某些情况下申请人与各中心之间的具体互动。这样的联络将成为申请人对药物研发有一般疑问或需要澄清就其疑问与哪一个审评部门联系的联络点……工作人员的另一项职能是在与申请人沟通交流最佳实践方面对审评机构开展继续培训。

新的替代终点运用的早期咨询

药物研发项目的早期咨询，能够使审评团队与FDA高层管理人员，在对提出生物标志物作为新的替代终点，用于支持加速或传统审批之前，评估申请人提出的方案。

要求FDA就新的替代终点提供帮助的请求，将被视为C类会议请求，这意味着讨论将集中于将替代终点作为主要终点的可行性方面，确定知识空白，并确定如何加以解决。为了满足该项咨询的适用条件，这些C类会议要求，必须在提出要求的时候，提供包括表明在总体上可接受的条件下药物对生物标记物作用的初步人体数据的背景文件包。

促进药物-器械和生物制品-器械组合产品研发

FDA还将在多个医药产品审评与研究中心和组合产品办公室(OCP)拓展员工能力和才干，更具效率、有效和一致地审评和对包括组合产品在内的申请作出回应。其它能力拓展包括专注于cGMP审评、工程方面、人体因素、桥接研究方案和研究报告、包括使用说明材料在内的标签说明审评的职员方面。

不迟于2017年12月31日，FDA将开始跟踪跨中心咨询的工作量和时间限，促进合理配置资源和定期审评组合产品审评的进展情况。

不迟于2018年9月30日，FDA将以适当的内部文件的形式，概述FDA内部解决出现的科学或监管问题的流程，以及医药产品审评中心和组合产品办公室(OCP)致力于协调和完善评价及相关活动的流程。这些主题领域和文件的预期完成日期如下：

• 人体因素评价（2019年3月31日）
• 组合产品质量评价，包括设施检查协调（2019年9月30日）
• 以患者为导向的标签说明，包括CBER与CDER监管的药物-器械和生物制品-器械组合产品使用说明（2019年9月30日）

不迟于2018年12月31日，FDA将在其官网上公布针对组合产品审评的组合产品办公室（OCP）和医药产品审评与研究中心的主要联系点，FDA将定期维护和更新这些信息。不迟于2018年9月30日，FDA将制定针对人体因素方案的申请提交规程，并将在2019财年开始，制定审评和就组合药物-器械及生物制品-器械产品人体因素研究方案提出建议与意见的时间限。

绩效目标将划分为下述阶段：到2019财年，在60天内审评50%的人体因素提交方案，并向申请人提交书面建议与意见。到2020财年，在60天内审评70%的人体因素提交方案，并向申请人提交书面建议与意见。到2019财年，在60天内审评90%的人体因素提交方案，并向申请人提交书面建议与意见。

到2019财年末，FDA将发布针对审评人员和行业的指南草案或更新之前由医药产品中心和组合产品办公室（OCP）发布的指南，就下述议题，阐述与药物-器械、生物制品-器械组合产品相关的考虑。这些指南草案将于2022财年末之前完成。

• 桥接研究，包括针对同一种药物或生物制品的不同器械组件或是跨不同药物与生物制品的系统器械组件的组合产品的数据桥接。
• 以患者为导向的标签说明（例如，使用说明）

罕见病

CDER的罕见病计划职员将被整合进入罕见病研发计划审评团队和申请审评团队，就研究和审评这些药品的灵活、可行的研究路径提供统一的专业知识，包括，例如，生物标志物的创新用途，非传统临床研发计划，采用自适应研究设计，全新终点评估，统计学分析新方法运用，FDA加速研发与审评计划的适当运用（FDA加速研发与审评计划包括快速通道、突破性治疗药品认定、优先审评与加速审批）。

在决策中加强真实世界证据的运用

不迟于2018财年末，FDA将召开一个或多个有患者、制药公司和学术界参加的研讨会，征集真实世界证据（RWE）运用于监管决策的建议。

不迟于2019财年末，FDA将启动（或通过合同外包项目资助）旨在解决真实世界证据运用于监管决策方面关键的突出问题和考虑事项的适当活动（例如，试点研究或方法开发项目）。

不迟于2021财年末，FDA将公布如何将真实世界证据（RWE）用于注册提交的安全性与有效性评价的指南草案，例如，用于新的补充适应症和完成上市后研究承诺与要求中。FDA表示，将力争在征集意见建议结束后18个月内公布修订草案或最终指南。

在药物开发和决策中整合结合患者的声音

作为征集和利用患者和医护人员输入努力从而更为一致地为药物研发和监管决策提供信息的一部分，FDA将：

• 加强职员在开发与应用以患者为中心的方法为药物开发和监管决策提供信息方面的能力，主要包括临床、统计学、心理测试和健康产出研究方面的专门知识，在发起人有意使用诸如患者报告产出结果（PROs）之类的患者输入或临床产出结果评价（COAs）的情况下，将在药物研发与申请审评中整合到审评团队中。
• 制定了一系列聚焦于与最初的患者为中心的药物开发会议相桥接的指南文件，例如依据PDUFA V法案实施的试点项目，用于收集运用于监管决策的有意义的患者和医务人员输入的定制工具中。
• 到2018财年末，FDA将发布指南草案，试图解决：标准化术语和术语，整个药物开发流程中有意义的患者输入和数据收集方法，数据采集、报告、管理和分析的方法学考虑。
• 到2019财年末，FDA将发布阐述对下列主题总体发展产生影响的流程和方法学路径，包括：针对申请人的方法，患者权益组织，学术研究人员和专家从业人员，制定和确定在疾病负担、治疗负担和其它关键方面最为重要的是什么。
• 到2020财年末，FDA将发布指导意见草案，阐述确定和制定针对已经确定的整套影响的衡量方法（例如疾病与治疗负担），这将有助于在临床试验中征集有意义的患者输入。该指南将解决以有意义的方式衡量影响的方法，并确定对患者最为有用的一套适宜措施。
• 到2021财年末，FDA将公布临床产出结果评价指南草案，其中，在最后，会视情况修订或补充2009版患者报告产出结果方法指南。

FDA表示，将力争在对指南草案征集意见建议结束后18个月内公布修订草案或最终指南。

FDA将在官网上创建并维护公众可用的工具库，将包括FDA的临床产出结果评价纲要，以患者为中心的药物研发会议资源和以患者为中心的药物研发工作。

加强监管决策中的获益-风险评价

作为PDUFA VI的一部分，FDA承诺到2018年3月31日，将发布更新标题为“药品监管决策获益-风险评价的结构化风方法”的实施计划，内容将包括在PDUFA V实施期间所取得的进展报告，以及2018-2022财年期间的继续执行计划。

到2019财年末，FDA将召开及/或参与，至少一次会议，通过具备资质的第三方，收集产业、患者、研究者和其他利益攸关方对重点议题的输入。

到2020财年末，FDA将公布新药和生物制品获益-风险评价指南草案，阐明FDA的针对获益-风险评价的决策背景和框架，在合适的情况下，采用案例研究的方法说明在整个人用药品生命周期中获益-风险框架的应用。

FDA将在2021财年开始，在人用药品审评计划中开展获益-风险框架的执行情况的评估。这项评估将评价整个机构中的审评员如何应用的获益-风险的框架，并确定获益-风险框架运用的最佳实践。

推进从模型中获取信息的药物研发

为帮助源自于临床前和临床数据资源的基于药量、生物学和统计学模型的研发和申请，FDA将：

• 拓展监管科学与审评专业知识和能力，支持对基于模型的策略和研发工作的高度专业化评估
• 召开一系列的研讨会，确定下述领域的最佳实践：（1）基于生理学基础的药代动力学建模；（2）来自于剂量-药量-响应研究的设计分析和推论； （3）疾病进展模型开发，包括自然进展和试验模拟；以及（4）用于生物制品（包括疫苗与血液制品）评估的免疫原性与相关保护。

FDA将在2018财年开始开展这种建模方法的试点方案，召开一系列针对试验项目设计的会议，这些会议由跨度约为120天时间段内发生的的同一种药品研发议题的初步会议和跟进会议所组成。

到2019财年末，FDA将公布从模型中获取信息的药物研发的指南草案，或修订相关的现行指南。

增强复杂创新审评的能力

FDA将从2018年财年开始，开展针对高度创新试验设计的试点计划，对于这样的试验设计，源自于解析方法的属性（例如第I类误差）可能并不适用，需要开展模拟确定试验运行特征。

在2018年第二季度末之前，FDA将召开一次公开研讨会，讨论不同的复杂自适应、贝叶斯和其它全新的临床试验设计，尤其关注需要模拟评估运行特性的临床试验设计，以及监管决策中对这些设计的可接受程度。

在2018财年末之前，FDA将公布于复杂的自适应（包括贝叶斯自适应）试验设计的指南草案。

增强用于研发与审评的分析数据标准的能力

为支持增强用于药品研发与人用药品审评计划的分析数据标准，FDA将开发员工能力，以支持在申请提交前和提交后对标准化数据集和程序的讨论，维护知识并参与用于临床与非临床研究设计、分析和审评的标准模型方面的协作。这些标准模型的例子包括用于非临床数据交换的标准（the Standard for Exchange of Nonclinical Data, SEND), 临床数据获取标准统一（Clinical Data Acquisition Standards Harmonization， CDASH)，研究数据指标模型（Study Data Tabulation Model，SDTM），以及分析数据模型（Analysis Data Model，ADaM）。

与此同时，FDA将提高员工能力，协助FDA制定和更新覆盖用于申请提交与审评的分析数据集适用内容的多个治疗域用户指南（TAUGs）。

到2019财年末，FDA将召开旨在推动数据标准分析的发展和应用的公开研讨会。

到2020财年末， FDA将视具体情况制定或修订相关指南、政策与规程手册（MAPPs）、标准运作规程与政策（SOPPs）和与用于审评的申请提交和标准化分析数据集级程序运用有关的培训，以及提交分析数据集程序受理、处理和文件记录有关的流程、规程和责任方面的培训。

生物标志物的资质认定途经

FDA将通过增强基础能力发展职员在增强生物标志物资质认定方面的能力，并将试点聘请外部专家参与支持生物标志物资质认定申请提交的审查。

到2018财年末，FDA将召开公开会议，讨论1）用于药物研发的生物标志物的分类，以及2）在分类系统下支持生物标记物的适用标准和科学方法框架，包括决定生物标记物资质申请提交认可的科学标准和正式生物标志物资质认定计划的基本要素。

到2018财年末，FDA还将公布拟议的生物标志物运用分类系统和相关运用内容的指南草案。

到2020财年末，FDA将会公布生物标记物一般证据标准，辅以具体生物标志物使用和背景的重点指南。

FDA还表示，将在公开网站上列出处于鉴定过程的生物标志物资质认定申请提交，将每季度更新。

在生物标志物资质认定之后，FDA将公布概述资质认定程序和支持认定决定的审查和总结文件，而不使用这一认定途径的申请人将具有通过传统渠道与FDA互动的机会。

通过扩展哨兵系统、整合药物警戒活动的上市后安全性评价

FDA将使用生产商付费缴付的资金开展一系列活动，在FDA药物警戒实践中系统地实施和整合哨兵系统。这些活动将涉及充实哨兵系统可用数据的质量和数量，提高用于决定何时以及如何利用这些数据的方法，对审评人员开展哨兵系统使用全面培训。

FDA还将加强与申请人以及公众就哨兵系统查询的通用方法的沟通，包括FDA已经掌握的查询和使用哨兵系统数据最适当的方法。可通过增强现行机制和/或加强这些机制的运用频率完成。

到2019财年末，FDA将召开或支持有利益攸关方参与的公开会议，讨论现行和新兴的哨兵计划项目，并寻求利益攸关方就现行体系所存在的缺口的反馈和输入，促进哨兵系统及其主动风险识别和分析（Active Risk Identification and Analysis，ARIA）机制的进一步发展。

到2020年财年末，FDA将建立相关政策和规程（MAPPS和SOPPs），促进向申请人传达哨兵系统计划用于评价各自产品相关的安全性信号的信息。

到2020财年末，FDA将以系统、有效和持续一致的方式，通过员工拓展和视实际情况需要更新现行SOPPs和MAPPS，促进将哨兵系统整合进人用药品审评程序中。

到2020财年末，FDA将制定面向审评人员的综合培训计划（例如，流行病学家、统计学家、医务人员、临床分析人员、项目经理和其他审评团队成员），确保工作人员具备哨兵系统的工作知识，在哨兵系统提供重要监管问题的信息时，能够识别确定，并能够始终如一地参与到运用哨兵系统评价安全性的问题的工作中。

到2022财财年末，FDA将分析、报告哨兵系统拓展的影响和FDA整合哨兵系统用于监管目的的工作情况，例如在标签说明变更、上市后研究要求或承诺情况下哨兵系统的运用。

上市后安全性结果的及时、有效评估和沟通交流

FDA将使用生产商付费缴付的资金，继续支持上市后的药品安全问题的审查、监督、跟踪和沟通交流。更为具体地，到FY2019财年末，FDA将更新涉及跟踪上市后的安全性信号的现行政策与流程（MAPPs和SOPPs），包括（1）在识别确认涉及产品的严重安全性信号的情况下，以及（2）在可行范围内，不低于公布安全通告之前72小时的情况下，向申请人持续和及时通报。

在2022财财年末，FDA将开展或以合同外包方式资助，按照如MAPPS和SOPPs所阐述的，对数据系统和流程对上市后药品安全性问题的审查、监督和沟通交流的支持情况作出评价。

FDA新招募人员情况

FDA对直至2022年的PDUFA VI实施期间新招募人员情况如下表所述：

不迟于2018财年第2季度，FDA将发布PDUFA 5年财务计划，并在接下来的每一财年发布相应计划。

整理：识林-Kapok
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