首页 > 资讯 > FDA表示早期工艺验证研究可避免批准前检查缺陷

出自识林

2016-10-16

FDA官员强调在早期明确对制造工艺的设计以支持后期工艺验证研究的重要性。检查员发现在批准前检查（PAI）中的许多缺陷来自于不充分的第一阶段工艺验证工作。最好的工艺验证计划是那些使用探讨多个变量如何影响制造工艺的稳健的风险管理模型。FDA表示早期工艺验证研究必须足够稳健以支持商业制造。FDA在批准前中发现没有做足够的早期设计工作以支持之后的工艺验证研究的制造商，其结果是发布483表检查观察项。

这一问题在9月13日在华盛顿举办的非肠道药协会（PDA）/FDA联合监管会议上提出。演讲人还强调了早期工艺验证的最佳模型是那些识别影响制造工艺的所有变异来源并在早期减轻这些风险的模型。不成功的模型是那些不能识别变异来源的模型。

FDA药品审评与研究中心（CDER）药品质量办公室的Grace McNally表示，“工艺设计工作是如此重要，如果没有全部完成和没有正确地针对性，以及目标和风险分析没有做好，将会产生一个有问题的产品。一旦正确完成工艺设计，那么将会正确进入第二阶段工作。”McNally过去曾与FDA合规办公室合作，并帮助制定FDA于2011年发布的工艺验证指南。McNally还表示，企业存在一种将研发工作推进到第二阶段的趋势。“作为一名监管者，我希望将这一进程推回至第一阶段，因为这才是这一工作所属的阶段。”

ValSource公司（一家独立验证服务公司）首席运营官Hal Baseman表示赞同。“你什么时候知道并且在心中对这一工艺有效运转有信心？……你可能会说在第三阶段结束时。问题是如果你等到第三阶段结束才知道你的工艺真正有效，那么如果它不能有效运转怎么办？那么你得到了坏产品。”Baseman表示，在第二阶段结束时验证已为时太晚，尤其是如果验证用于支持错误的工艺。“如果你拥有的工艺是次优的呢？你会砍掉这一工艺并改变它吗？这是我们所不想做的。”他表示，“我们应该在第一阶段结束的时候知道该工艺是稳健的并且能有效运行。获得信心的真正方法是确保制造工艺经过正确设计。”

FDA 2011年工艺验证指南中规定的一般性框架是制造商遵守国际协调理事会（ICH） Q8、Q9和Q10三份质量指南中认可的原则，并采用以科学和风险为基础的方法设计工艺验证计划。指南提出了三阶段生命周期方法的工艺验证。第一阶段是工艺设计，第二阶段是工艺确认，第三阶段是持续工艺验证。在第一阶段，基于开发和工艺放大过程中获得的知识，定义商业化制造工艺。在第二阶段，对工艺设计进行评估，已确认该工艺是否有能进行可重现的商业化制造。在第三阶段，在日常生产中持续保持工艺处于受控状态。

申请中的第一阶段信息

McNally表示，第一阶段的目标是“在参数和质量属性以及两者如何结合之间获得功能性理解”。她表示，在工艺设计中，制造商应提出必须研究的工艺步骤和工艺变量，识别每个单元操作可能遇到的变异的来源，考虑操作中每个输入的可能的变异范围，以及评估工艺步骤和潜在的关键变量。

McNally表示，执行PAI检查的FDA检查员将在申请中寻找这些研发数据。PAI有三个目的：

• 确保做好商业制造的准备。这保证了操作可靠性（integrity）和GMP合规的能力。
• 确保与申请一致。这保证了遵守申请中的承诺，例如设施、设备和控制。
• 确保数据可靠性。这保证了申请中提交的数据的真实性和准确性。

FDA在某些情况下看到，制造商还没有准备好商业化生产药品，因为他们没有开展必要的设计工作来支持商业制造。在一些申请中，控制策略中的商业化工艺参数没有充分的正当理由。在某些情况下，控制策略没有正当理由，或者控制策略没有被很好的支持。在某些情况下，制造商表示控制策略“待定”。McNally表示，“这就是问题。我们真的希望你不会在第二阶段工艺性能确认（PPQ）中才确定范围。界定和支持商业化工艺的研究应在第二阶段之前开展。”

在没有充分信息的情况下，FDA向申办人发送信息请求（IR）函要求提供额外数据以支持申请。

缺乏工艺理解的观察项举例

McNally表示，FDA检查员执行PAI后的483观察项中也提到了对工艺理解的缺乏。“我们已经看到这些问题反映在483中，一家公司已经进入第二阶段PPQ，但他们还没有获得数据或完成研究，也没有理解工艺。”

McNally举出了这些观察项的一些例子：

• 混合的可接受标准不充分，取样计划不充分。这是针对一个小容量可注射产品，对工艺验证活动的审查表明，没有建立混合的可接受标准，在工艺验证方案中没有描述对灌装操作的评估。尽管工艺验证方案表示会执行装量测试，但没有数据显示报告了装量测试。工艺验证研究的取样计划仅限于收集进行检测所需的样品数量。FDA担心对灌装操作的控制，以及对单批次质量和整体工艺作出结论的能力，因为取样计划的设计不合理或没有意义。

• 尽管公司声明工艺已得到验证，但没有达到90%的产率。第二个例子是用于稀释剂和冻干药物的双室系统。工厂声明工艺经过验证，虽然未能满足最低工艺验证所要求的90%的产率。批次A的批产率是56%，批次B的批产率为82%，批次C的批产率为55%。在完成所有冻干腔室的灌装前中止了稀释剂的灌装，因为已经达到最大灌装时间。在稀释剂灌装期间也发生了多起技术问题，并且捕捉到之前未定义的和非常规干预。FDA表示，稀释剂灌装工艺不稳健，可能归咎于潜在的设备问题和/或工艺设计缺陷。

失败的案例

Baseman表示，为避免收到483，制造商需要采用稳健的工艺控制，不仅能预测风险，而且要能在早期验证计划中管理风险。他给出两个案例研究，展示了没有使用稳健工艺控制所产生的后果例子和使用稳健工艺控制管理风险的例子。

第一个案例研究显示了当研究了错误的参数时可能发生什么。关于一个制造商希望在一个新的最先进的设施中将一个10L的储存罐从C级环境移动到更加无菌的A级环境。研究的目的是证明移动不会影响罐的无菌性。在移动之前，对容器内部灭菌和高压灭菌，并保持7天。在移动后，24个到30个培养基灌装通过了无菌测试。然而，六个月后，在全面生产期间，培养基灌装未通过无菌测试。Baseman表示，“第一个问题是为什么会失败？事实证明，失败是因为当罐从高压灭菌釜从出来时罐腔中充满了温暖潮湿的空气，在凉爽的C级环境中，冷凝水跑到罐底，浸湿了高压蒸汽灭菌纸，任何与湿纸接触的东西都会污染罐的内容物。”

“真正的问题是，为什么第一次通过了培养基灌装？原因是：当他们第一次开始做验证时，是一个全新的设施。环境是崭新的。那里没有进行过任何操作。因此C级环境实际上就像是A级环境。当他们在7个月后处于全面生产中时，并不是C级环境不好，只是他们从来没有在正常的C级环境中测试。”

在该案例中控制策略是不充分的，因为检测了错误的参数。“研究的目的从来不是罐是否保持无菌。他们真正需要看的是，将污染排除在外的控制策略是否是充分的。细菌无法通过不锈钢。污染将通过过程中最薄弱的部分进入，就是开口和覆盖物。这是一个错误的应用，没有考虑过程目的和薄弱点。”

McNally表示，这个案例研究是一个很好的例子，为什么对于制造商来说在工艺验证研究中识别每个单元操作可能遇到的所有变异来源是重要的。“在这个案例研究中，C级环境变成A级环境，扭曲了你的认知。这就是变异。如果有适当的分析和风险评估，那么可能早就发现了这一问题。”

成功的案例

更好的工艺验证方法是主动预测和管理风险的方法。在该案例中，制造商希望对其无菌工艺中的所有干预措施制定风险识别和减轻策略。Baseman表示，该公司“有一堆生产线和很多操作者，以及一大堆产品。”大约有50个干预。是非常长的培养基灌装。制造商想要客观地查看这些干预，并按风险进行分类。

所有人员都参与到制定风险减轻策略中。举行了一个为期两天的头脑风暴会议，包括由制造和质量管理以及洁净间操作员以及检验和微生物人员组成的跨职能团队，以识别和量化这些风险。团队定义了干预的风险级别，并采用了对用户最有意义的关键词方法。这些因素必须是客观的、有可用的可测量数据。团队假设所有的干预都是可接受的，并使用适当的无菌技术执行这些干预。还尝试降低高风险干预。“如果他们觉得一个词有意义，他们将重视这个词，而不会只是一个检查清单。”

团队在决定什么使干预具有风险时确定了以下因素：

• 持续时间，定义为有关产品或产品接触表面在干预期间暴露的时间；
• 复杂性，定义为执行干预所需的步骤数量；
• 邻近性，定义为在暴露的产品或产品接触表面的附近执行干预的位置。

例如，对于持续时间，10分钟或更长的干预是高风险，而持续时间少于1分钟的干预是低风险。在复杂性方面，如果执行干预的步数大于5，干预被视为是高风险，而一步干预被认为是低风险。在衡量邻近性时，如果操作者在执行干预期间使用他的或她的身体或戴手套的手打破首次空气（first air）是高风险，但如果干预在关键区域之外执行被视为是低风险。

他们决定低风险干预可以是从传送带上移除一个小瓶，因为这是一个一步过程，干预持续不超过一分钟，只有消毒的镊子进入首次空气。更高的风险干预包括灌装机的手动设置。在这种情况下，所有八个灌装针将被放置在机架中，然后将软管连接到泵。这需要超过10分钟，包括超过五个步骤。但首次空气没有被未灭菌物品破坏。

Baseman表示，通过这个练习，操作员将以新的方式看待这些干预。“操作员之前会认为所有这些干预是完全一样的。但是很明显是不同的。做了这些分析的操作员会知道为什么是不同的。希望当操作员操作时，他们将对风险减轻步骤更加重视，对于不得不发生在进入首次空气时的小瓶进行喷洒和清洁。这不仅仅是在SOP中的东西。这是他们决定做的东西。这成为通过在培训中提高意识而改进过程的一种方式。”

Baseman表示，当每个人都归属成为过程中的一部分时，更容易说服管理层改进流程。“如果我们希望说服控制预算的人是时候升级到一个更自动化的系统了。如果我们只是走到他们面前说我们想要这样做，他们可能说‘也许明年’。但如果你说，‘我们有一个不可接受的风险，需要通过升级到自动化系统来降低这一风险’，那么这就说到了这样做的正当理由的重要部分之核心。因此工厂负责人和管钱的人就很难争辩。他们已经建立了风险等级，这是他们想要解决的问题。标准已经预先设定，因此这成为使用工艺验证作为一种更好地理解工艺和理解薄弱点、理解如何减轻这种薄弱点或风险以及整体改进工艺的方法。”

整理：识林-椒
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参考资料

• FDA: Early Process Validation Studies Could Avert Preapproval Inspection Findings