首页 > 资讯 > FDA飞速检查新冠疫苗CMO并发布长达12页的483

出自识林

2021-04-22

美国 FDA 于 4 月 21 日（周三）公布了其对 Emergent Bio Solution 巴尔的摩工厂的检查 483，总共 12 页，9 大观察项。

此次 FDA 行动速度之迅速，自上个月底 Emergent 被曝出在生产强生和阿斯利康的新冠疫苗可能存在交叉污染问题，强生将此情况报告给了 FDA。【CMO混淆污染致1500万剂新冠疫苗报废：冰冻三尺非一日之寒 2021/04/12】随后 FDA 表示对工厂生产线展开调查，从最新公布的 483 上看，FDA 对工厂的检查日期为 4 月 12 日至 4 月 20 日。根据 Emergent 昨日的披露，FDA 于 4 月 16 日要求暂时关闭工厂。【CMO混淆污染致1500万剂新冠疫苗报废：FDA 关停工厂，隔离剩余原液 2021/04/21】

FDA 代理局长 Janet Woodcock 和生物制品审评与研究中心（CBER）主任 Peter Marks 在周三一早联合发布的公告中表示，“FDA 的检查是彻底的，这些评价会审查制造程序的质量，包括记录、员工培训、设施运营、药品生产和检测，以及为确保产品质量而建立的系统。”FDA 表示，“FDA 未授权该工厂生产或分销强生公司的任何新冠疫苗或组分，到目前为止，在该工厂生产的新冠疫苗没有在美国分发使用。”

在 Emergent 案例中，FDA 表示，“正在与企业合作以解决检查中发现的问题。应 FDA 要求，Emergent 已同意在与 FDA 合作解决潜在质量问题是暂停新的生产。对于已经生产的疫苗，在进行可能的分发之前，将对产品进行额外检测，并将对产品进行全面评估以确保质量。在我们确信产品符合我们对质量的期望之前，我们将不允许放行任何产品。”

下面我们来看看这 12 页长的 483 中具体列举了什么问题：

观察项1：未对无法解释的偏差进行彻底调查

a. 在XX和XX之间生产的客户XX病毒性疫苗原液批次XX的交叉污染，其中有来自客户XX的病毒。此情况在2021年3月17日发起的偏差3100012112中描述，未得到充分调查。具体来说，

i 偏差没有包括在批记录上记录的操作工XX的考虑，该操作员负责在XX批生产中使用的培养液批次XX的原辅料的称重和配置。这批培养液被企业认为是交叉污染事件的最可能原因。根据工卡访问数据和视频监控，操作工XX进入了分别生产客户XX病毒性疫苗原液和客户XX病毒性疫苗原液的生产区。在日期为XX的监控摄像视频上，操作工XX被观察到在穿过XX进入XX房间前XX房间外受控但非分级的走廊上穿着有防护服和脚套。

ii 偏差调查未包括对可能是污染源的设施内和设施周围的人员活动的彻底调查。

iii 偏差没有包括对继续使用XX来贮存用于生产在客户XX病毒性疫苗原液和客户XX病毒性疫苗原液生产中使用的XX的原辅料的潜在影响的考虑。这些在偏差中被识别XX为未被设计用于适当的消毒。

iv 不知道客户XX的病毒会在表面存活多长时间。除日常清洁外没有执行额外的清洁操作来回应这一偏差。

v. 未保证其它批次没有受到交叉污染。

b. 在对于XX放行的客户XX的原液批次XX灌装期间，操作工观察到XX泄露。灌装配方暂停，并且XX，XX，然后配方被中止，启动了新的配方。中止灌装的操作未在书面程序中描述，并且不是主批记录中的程序性步骤。企业未能调查操作工是如何被培训来执行配方中止并发起新配方技术的。企业也未能调查在灌装过程中使用该技术对产品生产的影响。

c. 2021年1月19日，XX房间ID# XX和XX走廊ID XX 的日志记录“维修XX”和“修理XX”。于XX放行的客户XX的原液批次XX在这些日志条目时间内位于XX。企业未能发起偏差并未能执行调查来评估对原液批次XX的影响，以及采取什么纠正措施。

观察项2：用于生产客户XX病毒性疫苗原液和客户XX病毒性疫苗原液的厂房未能保持清洁卫生。

a. 客户XX疫苗原液和客户XX病毒性疫苗原液生产期间产生的废料没有使用经过确认的XX消毒。这些废料在处理之前被运输通过仓库，有可能污染仓库和临近区域。

b. 生产房间和走廊未使用XX清洁。

c. 检查期间，有好几天观察到仓库的油漆地板剥落。在XX和XX 取样间前面的大片油漆地面油漆脱落。损坏的地板和粗糙的表面无法进行足够的清洁和消毒。

d. 2021年4月14日，围绕XX和XX区生产房间的受控但未分级走廊墙壁上的油漆被观察到多处脱落。在这些墙壁侧的地面上观察到油漆碎屑。在地板上方约 6 英寸和3英尺处也观察到墙板损坏。这些脱落的油漆和墙壁损坏影响企业充分清洁和消毒该区域的能力。

e. 2021年4月14日，在客户XX病毒性疫苗原液批次XX灌装期间，在XX级房间XX内观察到下述项目：

i. 油漆碎屑、松散的颗粒/碎屑，并沿墙地板上发现一个垫圈

ii. 在墙上观察到褐色残留

iii. 在地板上观察到来自XX的黑色残留

iv. 在进入房间XX的门框上观察到蓝色脱落的油漆

观察项3：用于生产客户XX病毒性疫苗原液和客户XX病毒性疫苗原液的厂房大小、设计和位置都不适合清洁、维护和保持正确的操作。

a. 用于消毒在客户XX病毒性疫苗原液和客户XX病毒性疫苗原液生产过程中产生的废料的消毒XX的数量和大小不能充分确保及时对废料进行消毒净化处理。此外，在将客户XX病毒性疫苗原液的生产引入厂房之前，未对厂房消毒废料的能力进行评估，这应该是工艺转入差距评估的一部分。

于2021年4月9日开启的计划偏差3100012410 进一步说明了废物处理的不足，以更改厂房XX和XX区的废物运出路径，并且由于XX和XX区的废物增加，这些废物将不被XX，但将被XX装袋，在经过仓库运输之前袋子的外表面将用XX XX，并在有限天数之内运出厂房。

b. 2021年1月27日、2021年2月3日和2021年2月4日通过监控录像观察到，并于2021年4月12日和2021年4月13日直接观察到，进入生产阶段的物料以及等待QC取样的物料都过于拥挤。

c. 2021年4月14日，XX区房间XX被观察到充满用于贮存XX的XX和XX容器。

d. 2021年4月14日，XX区房间XX被观察到充满用于XX原液的手推车、运输架，用于贮存XX和原液的XX容器，以及各种其它设备。拥塞使得在不撞击设备或XX的情况下难以移动。

e. 进出XX、进入XX区域以及进入XX区域的门太小，操作工无法使用托盘车来搬运大型容器中的物料。2021年4月12日和13日，操作工被观察到沿着地板推拽大型容器来将这些容器从XX房间和XX房间移动到仓库。

观察项4：在执行生产和工艺控制时未遵循防止交叉污染的书面生产和工艺控制程序，并且在执行时未记录在案。

a. 根据2021年1月27日和2月3日的监控录像，员工处理来自生产客户XX的原液的生产区域XX的特殊医疗废物，未能遵循SOP04188v3.0（2020/8/21生效）关于处理未消毒和未净化特殊医疗废物的程序。

i. 2021年1月27日和2021年2月3日，在生产客户XX原液的生产区域XX的员工被观察到将未密封的特殊医疗废物袋扔进通往仓库走廊的服务电梯。

ii. 2021年1月27日和2021年2月3日，在生产客户XX原液的生产区域XX的工作人员未能用XX来XX所有特殊医疗废物。

iii. 2021年1月27日和2021年2月3日，观察到员工从生产区域XX搬运几袋未密封的特殊医疗废物袋。未密封的袋子被观察到接触了生产阶段物料的容器、墙壁、在仓库走廊XX的栅栏。

iv. 2021年1月27日和2021年2月3日，观察到员工从生产区域XX通过仓库走廊XX的地板拖拽使用过的物料容器和未密封的特殊医疗废物袋。

v. 2021年2月3日，观察到员工在仓库生产区域XX使用他们戴着手套的手压实未密封的特殊医疗废物，该区域贮存用于客户XX生产区域的原辅料。

vi. 2021年2月3日，观察到员工将其外面的防护服脱在仓库地板上，此处贮存用于客户XX生产区域的原辅料，并将防护服放在敞开的垃圾桶中。

b. 通过直接观察和2021年2月4日和2021年4月12日监控录像。员工处理用于在客户XX的原液的生产区域XX使用的原辅料，未能遵循SOP001518v15.0（2021/4/9生效）和SOP001518v14.0（2020/9/3生效）关于处理进入XX房间和XX取样间的物料的处理程序。

i. 2021年2月4日，观察到员工在仓库走廊XX地板上拖拽原辅料容器，未在容器底部使用XX。

ii. 2021年4月12日，观察到员工在仓库走廊XX地板上拖拽原辅料容器，未在容器底部使用XX。

iii. 2021年4月12日，观察到员工在XX走廊地板上拖拽原辅料容器，未在容器底部使用XX。

c. 根据2021年1月19日到2021年2月21日的工卡访问日志、淋浴日志和监控录像，观察到在同一天进入客户XX原液生产区域XX和客户XX原液生产区域XX的员工，未能根据SOP001516v23.0（2021年2月5日生效）和SOP001516v22.0（2019年9月2日生效）记录脱衣、淋浴和穿衣活动。

i. 根据工卡访问日志、监控录像和批记录XX，观察到一名生产同事（上游生产部门操作人员）进入为客户XX执行生产的生产区域XX，然后进入客户XX原辅料的XX，然后在客户XX生产区域将物料装进XX，而没有记录脱衣和淋浴。

ii. 根据2021年1月19日-2月21日的工卡访问日志，一名生产部门生物处理同事有19天在同一天进入生产区域XX和生产区域XX，仅在2021年2月21日的淋浴日志上记录了一次淋浴。

iii. 根据2021年1月19日-2月21日的工卡访问日志，一名工厂人员有4天在同一天进入生产区域XX和生产区域XX，在淋浴日志上没有任何记录。

iv. 根据2021年1月19日-1月31日的企业管理，大约有14名不同人员在同一天进入生产区域XX和生产区域XX，没有淋浴记录。

v. 根据2021年2月1日-2月11日的企业管理，大约有13名不同人员在同一天进入生产区域XX和生产区域XX，淋浴日志上仅有一次记录。

vi. 根据2021年2月12日-2月21日的企业管理，大约有13名不同人员在同一天进入生产区域XX和生产区域XX，淋浴日志上仅有两次记录。

d. 根据直接观察和2021年1月27日至4月12日的监控录像，观察到员工进入生产客户XX原液的生产区域XX的物料气闸、仓库、XX房间，以及XX房间，未能根据SOP001516v23.0（2021年2月5日生效）和SOP001516v22.0（2019年9月2日生效）遵守指定的更衣区。

i. 根据2021年1月27日的监控录像，观察到员工在处理生产区域XX的特殊医疗废物后，将手套和鞋套脱掉扔进位于存有待使用原辅料仓库的垃圾桶中。

ii. 根据2021年2月3日的监控录像，观察到员工在处理生产区域XX的特殊医疗废物后，将防护服脱掉扔进位于存有待使用原辅料仓库的垃圾桶中。

iii. 根据2021年4月12日的直接观察，观察到员工在执行在区域XX、物料气闸、XX间和XX间的活动时，穿戴着防护服和鞋套进入仓库和仓库走廊。

观察项5：没有以防止污染的方式处理和/或贮存原辅料、产品容器和/或密封系统。

在生产操作、质量控制取样、称重和配制操作中涉及的产品原辅料、容器和密封容器的处理和贮存未能防止为客户XX和客户XX生产病毒原液的交叉污染。

a. 2021年3月16日，客户XX通知企业，在XX和XX间生产的原液批次被在生产客户XX原液中使用的XX污染。审查监控录像发现：

i. 2021年1月27日和2021年2月3日，观察到员工从生产区域XX搬运未密封的特殊医疗废物袋。未密封的垃圾袋接触到待使用生产物料的容器、墙壁以及仓库走廊XX的栅栏。

ii. 2021年1月27日和2021年2月3日，观察到远东从生产区域XX通过仓库走廊XX拖拽使用过的物料容器和未密封的特殊医疗废物袋。

iii. 2021年2月3日，观察到员工在仓库生产区域XX压实未密封的特殊医疗废物，该区域贮存用于客户XX生产区域的原辅料。

iv. 2021年2月3日，观察到员工将其外面的防护服脱在仓库地板上，此处贮存用于客户XX生产区域的原辅料，并将防护服放在敞开的垃圾桶中。

v. 2021年1月27日，观察到员工将XX物料桶放在进入生产区域的服务电梯的桌上，桌上还有来自生产区域XX的未密封特殊医疗废物，然后将XX物料桶带进XX间没有消毒或灭菌XX物料桶。

vi. 2021年2月4日，观察到员工在仓库走廊XX地板上拖拽原辅料容器，未在容器底部使用XX。

b. 2021年4月12日，观察到员工在仓库走廊XX地板上拖拽原辅料容器，未在容器底部使用XX。

c. 2021年4月12日，我们观察到在仓库待存区客户XX生产区域XX待用的原辅料中有破裂或开盖的XX物料桶。

d. 2021年4月12日，我们观察到员工将XX容器举起放入一个平台，打开容器，然后使用一个铲子将XX加入到XX的XX中，用于在区域XX生产的批次XX。我们观察到，员工在抓过容器底部后未脱掉或消毒他们的手套。

观察项6：旨在确保设施中生产的原液具有宣称或表示拥有的鉴别、规格、质量和纯度的书面程序是不充分的。

a. 在SOP040195中描述的，在客户XX病毒疫苗原液和客户XX病毒疫苗原液的生产中产生的废物的消毒程序没有说明如何将装有废物的袋子放入XX，以确保有足够的XX进入这些袋子对废物进行消毒。这些废物在处置之前经过仓库运输，而仓库中存有接收和待用的原辅料。

b. 在BOP040102中描述以及在FRM042531中记录的用于定期监控消毒XX有效性的程序，未包括在位于XX内部的XX中的XX或XX的放置要求，以支持所有废物被消毒。这些废物在处置之前经过仓库运输，而仓库中存有接收和待用的原辅料。

c. 在SOP001518中描述的用于贮存和转运原辅料的XX的清洁和消毒程序未包括在用于XX中贮存原辅料的XX放置XX之前清洁XX或清除残留在XX上的XX的要求。在偏差3100012112中识别出了这一XX，因为能将在XX外部的物料引入用于配制客户XX病毒疫苗原液的XX中。

d. 程序“区域XX的物料和废物流”SOP041888 版本3.0，2020年8月21日生效，未反映目前被污染废物的移动操作。程序规定“XX所有可能被污染的废物”，然而在区域XX的工作人员被允许处置可能被污染的废物而无需首先使用XX。

观察项7：员工没有接受有关他们执行的特定操作和/或有关其工作职责的CGMP 培训。

企业未能充分培训涉及生产操作、质量控制取样、称重和配制以及工程操作的人员，以防止为客户XX和客户XX生产原液期间的交叉污染。

对监控录像的审查发现：

a. 从事生产操作的人员进入生产区域XX，当时正在加工客户XX的原液，然后进入XX房间，在那里操作客户XX的原液，而未正确遵守更衣程序。

b. 从事生产操作的人员进入生产区域XX，当时正在加工客户XX的原液，然后进入正在加工客户XX原液的生产区域XX，而未正确遵守更衣程序。

c. 从事生产操作的人员拖拽未消毒和未净化的特殊医疗废物从生产区域XX穿过仓库走廊，XX走廊以及XX走廊地板，未能遵守物料和废物处理程序。

d. 从事生产操作的人员将来自生产区域XX未消毒和未净化的特殊医疗废物与墙壁、仓库栅栏、XX门、XX门以及待用原辅料容器，未能遵守物料和废物处理程序。

e. 从事生产操作的人员在存有待用原辅料的仓库中脱掉在生产区域XX穿戴过的防护服和脚套，并处理来自生产区域XX的未消毒未净化的特殊医疗废物，未遵守更衣程序。

在检查期间直接观察到：

f. 从事XX和XX取样操作的人员拖拽在生产区域XX使用的原辅料，穿过XX和XX走廊，未能遵守物料和废物处理程序。

观察项8：使用的设备尺寸不足以用于其预期用途或清洁和维护。

a. 2021年4月13日，回溯到2021年2月22日，观察到在用于检测客户XX病毒原液的微生物实验室内的XX的塑料容器内和顶部有XX。这些XX包括针对客户XX的环境检测XX、原辅料XX以及微生物限度检测，被发出去做微生物鉴别。该XX过于拥挤，于2021年4月12日做了清洁整理。

b. 2021年4月14日，观察到在XX实验室XX房间XX内的XX过于拥挤。在该XX内，有分析员存有等待发送出去做鉴别的XX，XX，为客户XX保存，中间体和成品原液取样的XX以及实验室物料以及需要在XX下贮存的XX。

观察项9：设备和/或器皿未适当清洁和维护，以防止可能改变原液安全性、鉴别、规格、质量或纯度的污染。

a. 书面程序未要求用于存放XX原辅料的非专用XX在每次使用后清洁。在SOP001518（版本14）中的程序要求这些器皿在穿过物料气闸时使用XX来XX。

b. 在区域XX内的一个XX的底部观察到残留。在门厅的许多XX下连接XX到XX的金属螺丝上观察到绕线。这些XX被用于在区域XX转移物料。

作者：识林-蓝杉
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