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FDA 一天内发布七份基因疗法指南
出自识林
2020-01-31
美国 FDA 于 1 月 28 日发布了有关基因疗法开发的六份定稿指南以及一份解释孤儿药法规下基因疗法相同性的指南草案，旨在鼓励制药商将更多药物推向市场，以期刺激竞争，最终降低药价。
自 2017 年以来，FDA 仅批准了四个基因治疗药物，每个药都可称得上是天价药。FDA 最新批准的 AveXis 的Zolgensma 售价为 210 万美元，成为史上最昂贵药物，该药上市仅半年销售额就达 3.61 亿美元。FDA 生物制品审评与研究中心主任 Peter Marks 表示，“我们非常敏锐的意识到，如果我们希望看到基因疗法造福更多患者，我们必须先看到价格降下来。”
FDA 表示预计未来几年内将有更多基因治疗产品上市，因为目前有 900 多份研究用新药申请（IND）正在开展基因和细胞疗法临床研究，FDA 也一直在努力聘请足够的专家来应对相关挑战。Marks 在一份声明中指出“该领域的科学发展是快节奏、复杂的，并且在产品审评过程中会出现许多独特的问题；包括这些产品的工作原理，如何安全使用以及在长期内是否会继续在体内实现治疗效果而又不会引起不良副作用。”
根据孤儿药法规解释基因治疗产品的相同性
关于相同性的新指南草案不足四页，但带示例的解释了如果两种基因治疗产品打算用于相同用途或适应症，FDA 将如何决定是否授予孤儿药专营权。草案指出，根据 21CFR316.3(b)(14)(ii) 条款，FDA 对“相同性”的决定将考虑基因治疗产品的主要分子结构特征，尽管法规并未解释“相同药物”的定义如何适用于基因治疗产品。
因此，出于授予孤儿药认定和专营权的目的，指南解释了三种不同的情况：
- 如果两个基因治疗产品表达不同的转基因（例如，编码用于治疗同一罕见病的不同酶的转基因），并且具有或使用不同的载体，则 FDA 通常会将其视为不同的药，因为其不包含相同的主要分子结构特征。
- 如果两个基因治疗产品表达不同的转基因，无论是否具有或使用相同载体，FDA 通常会将其视为不同的药，因为其不包含相同的主要分子结构特征。
- 如果两个基因治疗产品具有或使用不同病毒类别的载体（例如，γ逆转录病毒与腺相关病毒（AAV）），FDA 通常会将其视为不同药物，因为即使其表达相同的转基因，也不会包含相同的主要分子结构特征。FDA 打算逐案确定来自同一病毒类别的两种载体（例如，腺相关病毒2（AAV2）与腺相关病毒5（AAV5））是相同还是不同。
另外，FDA 并不会仅基于两个基因治疗产品的转基因和/或载体之间的微小差异就将其视为不同的药。FDA 进一步指出，将考虑基因治疗药物的其它特征（例如，调控元件，被转导的细胞类型），“如果两个基因治疗产品表达相同的转基因并具有或使用相同的载体，则对于这两个药是否为相同药物的确定也可能取决于终产品的其它对治疗效果有帮助的特征。这些附加特征可能包括调控元件，或用于基因修饰的细胞，可能包括所转导的细胞类型。”
六份定稿指南
六份定稿指南包括关注血友病、罕见疾病和视网膜疾病基因治疗药物开发的指南，以及一份化学、生产和控制（CMC）信息的指南，一份给药后长期随访指南，一份对逆转录病毒复制能力的检测指南。
血友病的人类基因治疗
该定稿指南包括有关疗效终点的最新解释，并指出，FDA 使用因子活性水平作为可支持传统批准的经过验证的替代终点的能力“目前受到多种科学考虑的限制。这些考虑因素之一是，与使用重组或血浆来源的对应物进行水平评估相比，使用常规因子测定方法评估接收基因治疗产品治疗的患者的血浆因子水平可能会有不同的结果。另一考虑是，与体外产生的重组浓缩因子产物相比，缺乏体内翻译的蛋白质（例如，肝细胞产生的因子 VIII）的分子表征。关于通过基因工程改造增加凝血因子蛋白（例如，凝血因子 IX Padua 构建物）的比活性所带来的临床获益程度还存在其它不确定性。”
此外，定稿指南中还进一步解释了传统批准与加速批准的含义。
罕见病的人类基因治疗
该定稿指南包括了在指南草案中未包括的新措辞，以及何时使用安慰剂对照的一些新细节（即，如果一项研究有多个剂量水平队列，考虑将每个队列中的一些受试者随机分组以接收安慰剂）以及何时使用受试者内比较来避免受试者间控制发生的受试者间差异性问题。定稿指南中还讨论了识别相关生物标志物和伴随用药的问题。
视网膜疾病的人类基因治疗
定稿版本与草案基本相似，但在安全性方面有一些新细节，并进一步解释了为什么每只眼睛单次给予基因治疗产品可能并不总是足够的。定稿指南还增加了有关将临床评估员与涉及产品给药和假手术的人员分开的信息。
人类基因治疗产品研究用新药申请（IND）的化学、生产和控制（CMC）信息
定稿指南包含了有关关键质量属性（CQA）的新信息以及对其它 CQA 指南的引用。定稿指南还包括有关细菌主细胞库（MCB）的新建议，FDA 表示这些建议可以为质粒或微生物载体的生产提供一致的起始物料。定稿指南中还包括了一个新小节关于复制功能病毒。
人类基因治疗产品给药后的长期随访
在生产和患者随访过程中基于逆转录病毒载体的人类基因治疗产品的逆转录病毒复制能力的检测
这两份指南与草案版本基本相同，仅有微小修订。
整理：识林-蓝杉
识林®版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
适用岗位： - 注册（RA）：必读。熟悉孤儿药的法规要求，为孤儿药的注册申请提供指导。
- 研发（R&D）：必读。了解孤儿药的开发流程和要求，指导药物研发方向。
- 临床（Clin）：必读。掌握孤儿药的临床研究要求，确保临床试验合规进行。
- 市场（Mkt）：必读。了解孤儿药的市场独占权，制定市场策略。
工作建议： - 注册（RA）：1. 准备孤儿药的注册申请材料，确保符合FDA的要求；2. 跟踪孤儿药的审批进度，及时响应FDA的反馈。
- 研发（R&D）：1. 针对罕见疾病选择研发项目，以获得孤儿药的优惠政策；2. 在研发过程中积累临床前和临床数据，为孤儿药的申请提供支持。
- 临床（Clin）：1. 根据孤儿药的法规要求设计临床试验方案；2. 在临床试验中收集必要的数据，以支持孤儿药的申请。
- 市场（Mkt）：1. 评估孤儿药的市场潜力，制定市场推广计划；2. 利用孤儿药的市场独占权，建立市场优势。
适用范围：
本文适用于化学药、生物制品和抗生素等药品类型，针对罕见疾病或条件的药物，包括创新药和仿制药。发布机构为美国FDA，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 要点总结： - 孤儿药定义与资格：明确了孤儿药的定义，包括活性成分、临床优势等关键概念，以及孤儿药资格的确定标准。
- 孤儿药指定流程：规定了孤儿药指定的申请流程，包括提交资料、FDA审核、指定通知等环节。
- 孤儿药市场独占权：强调了孤儿药的市场独占权，即在7年内不允许其他企业申请相同药物的相同适应症。
- 孤儿药临床研究指南：提供了孤儿药临床研究的指导，包括研究设计、数据收集等方面的要求。
- 信息公开与保护：规定了孤儿药申请过程中的信息公开与保护措施，确保企业利益和患者权益。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：负责确保所有操作符合FDA的CMC要求，监控生产过程，确保产品质量。
- 研发（R&D）：需要理解CMC的具体要求，以指导基因疗法产品的研发过程。
- 生产（Production）：必须遵循CMC指南中规定的生产和控制信息，确保生产过程的合规性。
- 注册（Regulatory Affairs）：负责提交IND申请，需要熟悉CMC要求以确保提交文件的完整性和合规性。
文件适用范围：
本文适用于人类基因疗法研究用新药申请（INDs），包括化学药品、生物制品，特别是那些涉及基因修饰细胞或使用病毒载体的产品。适用于美国FDA监管框架下的Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结： - CMC信息要求：强调了在IND申请中提供充分的化学、生产和控制（CMC）信息的重要性，以确保产品的安全性、一致性、质量、纯度和效力。
- 产品描述与组成：要求提供详细的药品物质（DS）和药品产品（DP）的描述，包括其物理、化学或生物学特性，以及生产控制和测试信息。
- 生产过程与控制：详细说明了生产过程的描述和过程控制，包括关键步骤和中间体的控制，以及对生产过程的验证或评估。
- 质量控制：强调了建立和验证分析程序的重要性，以及对药品物质和药品产品的质量标准制定。
- 稳定性研究：要求提供稳定性研究的总结和结论，包括对药品物质和药品产品的稳定性数据。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 研发（R&D）：应关注基因治疗产品的研发指导，特别是与血友病治疗相关的基因治疗产品。
- 临床（Clinical）：必读，需理解临床试验设计、疗效终点及患者体验数据收集的指导。
- 质量管理（QA）：必读，确保基因治疗产品的化学、制造和控制（CMC）符合要求。
- 注册（Regulatory Affairs）：必读，用于指导产品注册策略，包括加速审批程序的利用。
- 药物警戒（PV）：必读，了解长期监测和患者体验数据的重要性。
文件适用范围：
本文适用于血友病A和B的人类基因治疗产品，包括临床试验设计、前临床研究和化学制造控制（CMC）的考虑因素。适用于美国食品药品监督管理局（FDA）监管的生物制品，不包括血友病C或其他出血性疾病的治疗产品。 文件要点总结： 化学、制造和控制（CMC）：强调了基因治疗产品在早期临床试验中的身份、纯度、质量、剂量和安全性评估的重要性，并建议在临床试验前建立效力测定法。 因子活性测量的考虑：讨论了不同临床实验室检测方法在因子活性测量上的不一致性，并建议进行分析研究以阐明观察到的差异。 前临床研究的考虑：强调了为基因治疗产品制定量身定制的前临床计划的重要性，以支持产品的效益/风险概况。 临床试验的考虑：提出了关于临床试验设计的详细建议，包括疗效终点、研究设计、研究人群、统计考虑和研究监测。 加速审批和患者体验：讨论了加速审批路径下的替代终点使用和收集患者体验数据的重要性，以提供有关临床益处的额外信息。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 研发（R&D）：应关注基因治疗产品的研发流程，确保遵循FDA的指导原则。
- 质量管理（QA）：必须了解CMC要求，确保产品质量控制符合规定。
- 临床研究（Clinical）：在设计临床试验时，应考虑研究人群、研究设计、剂量选择和安全性问题。
- 注册（Regulatory Affairs）：负责与FDA沟通，确保注册策略和文件符合FDA要求。
文件适用范围：
本文适用于针对罕见疾病的人类基因治疗产品，包括成人和/或儿童患者。适用于化学药品、生物制品，不包括中药或疫苗。发布机构为美国FDA，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。 文件要点总结： - CMC考量：强调了对于罕见病基因治疗产品的制造、测试和放行的CMC要求，以及在临床开发各阶段对关键质量属性的评估。
- 临床试验设计：提出了对于罕见病基因治疗产品临床试验设计的建议，包括研究人群选择、研究设计、剂量选择、安全性考虑、疗效终点和患者体验。
- 加速程序：介绍了可用于加快治疗严重或危及生命状况的基因治疗产品开发和审查的几个程序，如再生医学先进疗法认定、突破性疗法认定等。
- 与FDA的沟通：鼓励在产品开发早期与FDA沟通，包括IND提交前的pre-IND会议和INTERACT会议。
- 患者体验数据：鼓励在产品开发过程中收集患者体验数据，并在市场申请中提交这些数据。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - 临床研究（Clinical）：必须理解长期随访（LTFU）的重要性，并确保所有参与基因治疗产品临床试验的受试者都被纳入LTFU计划。
- 法规事务（Regulatory Affairs）：应熟悉LTFU的法规要求，确保提交给FDA的文件符合指南规定。
- 质量保证（QA）：监督LTFU数据的收集和记录，确保数据的准确性和完整性。
- 安全监控（Safety Monitoring）：负责收集和评估LTFU期间的所有不良事件，并与FDA及时沟通。
文件适用范围：
本文适用于涉及人类基因治疗产品的所有临床研究和已上市产品，特别针对那些基于分析现有临床前和临床安全数据，存在延迟不良事件风险的产品。适用于美国FDA监管下的基因治疗产品，包括但不限于使用病毒载体、转座子元件、基因组编辑技术的产品。 文件要点总结： - 长期随访（LTFU）的重要性：强调了LTFU在监测基因治疗产品可能导致的延迟不良事件中的关键作用。
- LTFU的适用性：明确了LTFU适用于所有可能存在延迟风险的基因治疗产品，包括创新药和生物类似药。
- 临床前数据的评估：提出了用于评估基因治疗产品延迟风险的临床前数据框架，包括对生物分布和持久性的考虑。
- LTFU的临床考虑：提供了LTFU观察的临床考虑，包括监测目标、持续时间、临床试验人群和信息元素。
- 上市后监测计划：讨论了基因治疗产品上市后监测计划的一般考虑，强调了即使产品上市后，也需要持续的LTFU观察。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 研发（R&D）：应深入理解RCR测试方法和患者监测指南，确保基因治疗产品在研发阶段符合FDA要求。
- 质量管理（QA）：必须熟悉RCR测试结果的文件记录要求，保证生产和患者监测数据的准确报告。
- 生产（Production）：需掌握RCR测试的材料选择、测试量和检测方法，确保生产过程的合规性。
- 临床（Clinical）：应了解患者监测的时间表和推荐检测方法，保障临床试验的安全性。
文件适用范围：
本文适用于基于逆转录病毒载体的人类基因治疗产品，包括直接给药的逆转录病毒载体上清和体外转导的细胞。不适用于疫苗、噬菌体产品、活生物治疗产品、粪便微生物移植产品和过敏原产品。适用于化学药品、生物制品，重点针对使用γ-逆转录病毒或慢病毒载体的产品。由美国FDA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。 文件要点总结： - RCR测试材料选择：建议对生产过程中多个阶段的材料进行RCR测试，包括主细胞库(MCB)、工作细胞库(WCB)、上清液产品和生产结束细胞(EOP)以及体外转导细胞。
- RCR测试量：推荐测试足够量的上清液，以确保95%的检测概率，即使在每剂量当量中存在1个RCR。
- RCR检测方法：建议使用基于培养的方法来放大潜在的RCR，并使用适当的指示细胞测定法或PCR等替代方法进行检测。
- 患者监测建议：推荐在治疗前、治疗后3、6、12个月以及之后每年对患者样本进行RCR检测，持续最多15年。
- RCR测试结果文档记录：生产批次和患者监测的RCR测试结果应记录在IND文件的修正案中，并按照规定报告。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
