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个体化基因治疗的开发与监管挑战，NIH 公共平台载体试点项目
出自识林
个体化基因治疗的开发与监管挑战，NIH 公共平台载体试点项目
2020-04-07
个体化疗法（Individualized Therapeutics）是指通过设计产品解决潜在病症的特定作用机制而专门开发的针对一个或极少数患者的治疗方式。波士顿儿童医院的研究人员已经将这种定制疗法工作推动到了最前沿，他们为一名患有罕见 Batten 遗传病的儿童患者，使用针对患者定制的反义寡核苷酸方法（antisense oligonucleotides，ASOs），采用 N-of-1模式进行临床试验 （也称为单受试者临床试验），最终取得了成功。[1]
然而，这种疗法在充满医学前景的同时，也伴随着复杂的开发、监管和商业挑战。负责监管寡核苷酸的 FDA 药品审评与研究中心（CDER）和负责监管基因疗法的 FDA 生物制品审评与研究中心（CBER）必须考虑对于这种疗法的监管框架应该是什么样的；而鉴于预期接受者数量很少，研究人员和生物制药行业则在权衡疗法的财务可行性。
FDA 监管人员最近召开的公开会议上讨论了开发和监管方面的挑战，这些会议包括 3 月 3 日关于促进端到端开发和个体化疗法的可及性的 CBER 研讨会以及 4 月 2 日由食品药品法律研究所（FDLI）主办的细胞和基因治疗虚拟会议。
同时，美国国立卫生研究院（NIH）下属美国国家转化科学促进中心（NCATS）正在牵头一个试点项目，可以通过创建通用平台载体 和制造工艺来帮助加速“N-of-1”基因治疗的临床开发。该计划还可以帮助建立公私伙伴关系。FDA 也正在通过公私伙伴关系努力促进超罕见疾病基因治疗 药物的制造。
个体化疗法的多重挑战
CBER 主任 Peter Marks 在 FDLI 会议期间总结了个体化基因疗法有关制造、临床前、临床和市场准入方面的问题。制造能力（尤其是关于载体的制造能力）不足以使基因疗法用于大量患者。此外，基因疗法制造的启动成本巨大，无论是单剂量制造还是百剂量规模的制造。
从非临床角度看，许多遗传疾病的动物模型都不尽人意。随着基因编辑技术的日益普及，“人们不能使用动物来判断对人类基因组的编辑是否有效，因为动物的基因组（除非有人将其设计为具有一部分人类基因组）无法反映很多信息。”在临床开发方面，Marks 表示在很小的患者群体中证明疗效是一个挑战，需要考虑新的统计方法。而关于可及性，“我们从负责商务的同事那里了解到，对于每年只有 100 名患者的产品将不具有商业可行性。”他举例指出，uniQure NV 公司出于经济原因，于 2017 年从欧盟市场撤出了治疗家族性脂蛋白脂酶缺乏的基因药 Glybera（alopogene tiparvovec）。Marks 还表示，FDA 一直“努力在这一领域开展工作，通过使用加快计划，发布指南文件，与申办人 开会等推动发展”，并鼓励先进制造技术的开发。
在 3 月 3 日的研讨会上，CBER 高级研究院兼 WHO 联络人 Gopa Raychaudhuri 则表示，由于药物制造和临床开发的传统模式并不适合于个体化疗法，因此有必要跳出条条框框，在确保保持质量、安全性和有效性标准的同时，建立循证、清晰和实用的开发路径，以使患者能够获得需要的治疗。
CBER 组织和先进疗法办公室临床评估、药理和毒理学处主管 Larissa Lapteva 也谈到了此类产品开发中固有的一些独特的监管和临床考虑。“在现阶段，我们还不知道这些开发计划的整体情况，可能并没有一个适合所有人的模式，一些开发模式与另外一些可能大不相同。但我们至少可以尝试找出一些影响这种偏离传统开发的因素出来。”
Lapteva 表示，这样的因素之一就是在做出治疗决定时对产品效果做出合理预测的能力。在传统的产品开发模型中，通常要等到较晚时候才能做出治疗决定。当人们参加临床试验时，“从患者以及研究者的角度来看，人们会更多地接受这种药可能无法起效。这个药并没有用，是研究性的，这是一项临床试验，未能证明该产品的有效性。”但是，“如果产品确实有效，并且有适当的统计方法支持产品的积极治疗效果，那么我们可以推断出该疾病的患者人群很可能将从产品中受益。”
而随着个体化疗法的发展，做出治疗决定的时间要早得多。Lapteva 表示，“即使在研究阶段，人们也希望产品是有效的，因为产品是针对特定患者而设计的。但是，对于所有不同的产品如此普遍的程序：收集患者的代表性样本、检验假设、观察效果然后将药品转向患有该疾病的人群，而这些程序对于个体化疗法来说都不存在。因此必须有可以弥补个体化疗法空白的信息，这些信息可以作为具有足够预测能力的信息来做出治疗决定。”
她表示，“我们正在看到新方法和方法学的开发，这些新方法基于个体患者的遗传信息、生理参数、对细胞代谢的理解，在特定患者中引入转基因后细胞表型如何变化。因此，随着个体化疗法的发展，我们可能会看到这些预测个体患者对特定个体疗法反应的方法的成长和发展。”
PaVe-GT 平台载体试点
NCATS 正在进行的试点项目的核心是，能否通过根据潜在疾病机制将罕见病患者分组并使用平台方法来加速个体基因治疗的发展。PaVe-GT（Platform Vector Gene Therapy）试点项目是一项公共平台载体基因治疗试验，将在 NIH 临床中心进行。目的是创建一个平台，以支持同时测试多种疾病中的多种基因疗法。
NCATS 罕见病研究办公室项目主管 Philip Brooks 表示，该研究最初将涵盖四种缺乏商业开发兴趣的罕见遗传疾病：两种神经肌肉疾病和两种有机酸血症。四种疾病将使用相同的 AAV-9 载体、制造商、给药途径、血清型以及生产和纯化方法，但每种疾病具有不同的治疗性基因构建体。根据 NIH 的说法，如果成功的话，可以扩大这一策略，为罕见病研究人员提供一系列治疗许多罕见遗传病的载体。
Brooks 表示，该项目的基石是透明性。研究人员打算公开所有数据以及所有与 FDA 的通信，包括研究用新药申请 申报资料，以便其他研究人员可以将其用作模板。Brooks 还表示，有关小鼠模型和人类细胞的概念验证研究正在进行中，预计今年晚些时候将与 CBER 召开交流会。
公私合作伙伴关系
PaVe-TG 试点项目可以为 FDA、NCATS 和 NIH 基金会建立针对个体化治疗（尤其是专注于 AAV 的基因治疗）的公私合作伙伴关系提供支持。
CBER 的 Marks 倡导在学术界和工业界之间建立公私合作伙伴关系，以促进针对超罕见疾病的基因疗法的开发，尤其是在载体开发和制造方面。Marks 在 FDLI 会议上表示，许多需要个体化治疗方法的疾病可能并不具有药物开发的商业可行性，“这意味着我们必须寻找其它方法来填补这一空白”。公私合作伙伴关系可以通过使用可重复的过程并利用数据来使进展更快，从而减少将这些产品提供患者所需的时间和成本。“如果有些患者以目前的科学水平是可以治愈的，但仅仅因为没有人愿意开发制造每年仅需 20 剂的基因治疗药物而得不到治疗，那这将是一种耻辱。这就是我们要与 NCATS 和 FNIH 合作解决的问题。”
通常，当一个研究者开发出一种基因疗法时，他们会经历药物研发的所有正常阶段，这一过程平均需要花费四到八年的时间。而采用一种由合作伙伴驱动的方法，可以利用制造过程，并使用模板化的 IND 和方案，因此可以将这一时间表缩短为二到四年。Marks 表示，“如果我们能够为这些极少数患者提供正确的治疗方法，那么最终整个基因治疗领域必将受益。因此，这是从小规模和本地化开始，继而全球化的任务之一。”
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参考资料
