首页 > 资讯 > 基因治疗产品开发瓶颈：缺乏明确灵活的监管框架

出自识林

2020-06-23

监管者承认缺乏明确的监管框架阻碍了基因治疗产品的开发和加速，而业界则认为监管应该灵活一些以适应产品不断变化的技术。

美国 FDA 生物制品审评与研究中心主任 Peter Marks 于 6 月 15 日在药物信息年会（DIA）在线会议上表示，需要新指导手册来确保对基因治疗产品执行一致的化学、制造和控制（CMC）审评，而缺乏一致的 CMC 审评会阻碍这些产品的开发。

会议环节主持人、Catalyst Healthcare 咨询公司总裁 Nancy Myers 请小组成员介绍他们在开发基因治疗产品时的一些主要 CMC 瓶颈，并确定潜在解决方案。其他小组成员包括 Genentech 公司细胞和基因治疗高级顾问 Karen Walker 以及 ElevateBio CMC 运营副总裁 Michael Paglia。

Myers 表示，基因治疗产品在研发管道中通常有两种常见的路障：后勤和技术方面的挑战。后勤方面的挑战是拥有一支训练有素的员工队伍，管理全球分销网络并确保产品在低温下运输，而技术挑战则是确保起始物料的质量以及从研究场地到商业化生产的放大生产。

另一个障碍是对于这些产品的标准和监管框架的缺失。Myers 表示，“这是一个新兴且不断发展的领域，企业正在试图铺设轨道，因为他们正试图让基因治疗的火车驶入正轨。”

审评一致性缺乏

关于基因治疗产品开发的瓶颈，Marks 表示，缺乏一致的审评阻碍了基因治疗产品的发展。“过去几个月中这方面的问题尤为明显，尽管我们拥有出色的审评员，但他们之间确实存在意见分歧。我认为我们必须解决这方面的问题，并且给出清晰的指导手册，以便针对每个产品都给出相一致的建议。我知道有人会说‘我们有两个不同的 CMC 审评员和两条不同的建议。’我不会辩解。这确实是一个问题。随着我们进入后新冠（post-COVID）时期，我们应该设法使我们的 CMC 审评结果更加统一。我不能说问题已经得到解决，但是问题已经被发现并且可以得到解决。”

他进一步指出，缺乏明确的监管路径是加速这些产品开发的主要障碍。“我们还没有建立临床前和临床路径，监管范式还有待完善。现在是时候把事情做好了。”

Marks 还指出，细胞和基因治疗领域的一些生产挑战，“目前的载体正在限制我们的大规模生产能力，而且需要几年时间才能解决。另一方面，令我真正感兴趣的是如何处理目前无法通过基因治疗产品的生产而解决的成千上万种罕见疾病，因为我们根本没有能够快速生产这些产品的制造系统。”【制造环节：细胞与基因疗法面临的下一个大挑战 2019/01/24】

Marks 继续解释了他曾在二月份就提出的关于基因治疗产品的审评应与器械模型更加一致的想法。他表示，“越来越明显的是，对于细胞和基因治疗产品，制造过程更像是不断创新的器械模式。对于传统药物，你会想出一个化学过程来制造一个小分子，并且可能在整个生命周期中都类似地使用这一过程，但你并没有不断寻找方法来从根本上改变产品的产量或质量。而对于基因治疗产品，我们面临的问题是，制造变更可能会使产品变得更好。”

他补充指出，“我们必须在传统的‘一劳永逸’药物制造模式与那种每两到三年就变更技术的器械多轮循环模式之间找到某种平衡。随着器械周期的发展，你可能会在几年中拥有多代器械。对器械而言，可以很容易的测量一些指标，而对于生物制品，没有这样能够容易测量的指标。”

技术更新换代快

Walker 同意 Marks 的观点，“这些产品不能被很好地表征，因此我们需要在分析方面投入大量资金，以便获得对产品和工艺的了解，从而促进那些我们知道不会对患者健康产生不良影响的快速变更。”

Walker 表示，在她看来，一个瓶颈是无法跟上最新的技术。她表示，今天开发的技术平台可能明天就过时了。创新的变化速度现在是每两三年就一次。这也呼应了 Marks 提到的器械更新换代周期，进一步证明了细胞和基因治疗产品应进行与器械类似的审评的想法。

Walker 以前曾在诺华从事 Kymriah 的开发。Walker 表示，“Kymriah 所基于的技术已经过时。Kymriah 最初的批准历时三年，现在没有人会使用相同的技术作为其平台基础。技术和尖端科技正在迅速发展。对于监管机构而言，这是一个挑战。监管机构需要了解我们可以在不变更产品的情况下早日采用这些技术。”

Kymriah 是首个被批准用于治疗 B 细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）和弥漫性 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）的基因治疗产品。在体外修饰患者 T 细胞后再被输回到患者体内。FDA 于 2017 年 8 月批准了该药。【美国 FDA 批准首例基因治疗药物 - CAR-T 疗法 2017/08/31】

Walker 表示，监管机构还需要有灵活性以允许使用新技术，“技术正在飞速发展，这是监管机构面临的另一挑战。他们需要了解在哪里可以具有灵活性。”

员工与人才

ElevateBio CMC 运营高级副总裁 Michael Paglia 表示，他认为的主要瓶颈在于“员工和人才，供应链以及产品和质量成本，还有可及性”。

为应对产能挑战，公司提出了一种为多个初创企业提供资金并利用相同的研发和生产设施的模型，从而每个细胞和基因治疗产品公司不会因需要建立自己的实验室和生产空间而减慢研发。

ElevateBio 公司于 2019 年 7 月宣布与麻省总院建立合作伙伴关系。根据一份为期 10 年的协议，麻省总院有权使用 ElevateBio 在麻萨诸塞州 Waltham 的研究、工艺开发和生产设施，用于开发和生产细胞和基因治疗产品。其它一些大学、医院和企业也提出了关于合作共享生产设施的计划，详见：【哈佛、MIT及一批行业领导者将联合开办生物制造工厂 2019/11/26】

Paglia 表示，与七年前或十年前相比，现在有更多熟练员工，但是寻找人才仍然是一个挑战。“我们很幸运拥有经验丰富的员工。有必要制定程序进行严格的培训。培训非常重要，我们也与当地大学合作，让大学生了解到如何才能脱颖而出进入细胞和基因治疗领域。”

作者：识林-椒
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