首页 > 资讯 > FDA 使用真实世界证据证实窄治疗指数仿制药的临床等效性

出自识林

2020-10-05

昨日的文章【周末杂谈：仿制药是无名英雄】介绍了仿制药花 20% 的钱干 90% 的事，既然仿制药如此优越，如何促进仿制药的使用呢？美国 FDA 一直以来不断强调仿制药的监管使用的是与品牌药一样严格的标准，但是患者和处方医生对药品质量的感知仍然对仿制药的临床应用有着很大影响。那么如何劝说患者和医生仿制药与品牌药一样好呢？FDA 可谓是竭尽所能，上个月【FDA 发表在美销售的难制处方药的质量研究分析】，最近 FDA 又用上了真实世界证据。

美国国家糖尿病、消化与肾病研究所报告显示，美国 12 岁以上的人口中有近 5% 患有甲状腺功能减退症，其症状是甲状腺激素分泌不足。这种疾病的流行对卫生保健部门有着经济影响。左甲状腺素是治疗甲状腺功能减退症最常用的甲状腺激素药物，并且是美国使用最广泛的处方药之一。鉴于这种高处方率，FDA 对多种仿制产品的批准为患者提供了左甲状腺素处方配药的更多选择，并降低了数百万患者的医疗保健费用。[1]

尽管过去十年中，仿制处方率显著提高，但最近的一项研究表明，一些医生，尤其是内分泌学家，开处仿制左甲状腺素处方的频率低于开处品牌左甲状腺素处方的频率。[2] 这种趋势的原因尚不清楚，但是左甲状腺素是一种窄治疗指数药物，这意味着在向患者给药时，与正确剂量有相对较小的偏差就会引起在药理作用上有临床意义的偏移。有些左甲状腺素处方者出于对窄治疗指数的关注而偏爱品牌产品，并且没有认识到 FDA 的生物等效性标准可确保仿制药在安全性、有效性或质量（包括效力）方面与管理品牌产品的监管标准没有差异。[3] 实际上，FDA 已建议仿制左旋甲状腺素产品的批准应基于详细、复杂的生物等效性研究设计，并且要缩小仿制和品牌产品之间允许的药代动力学差异。

最近，CDER 科学家在 FDA 监管科学与创新卓越中心（CERSI）[4]的支持下，研究了十年（2008-2017）左甲状腺素的临床实践，以解决临床团体对于仿制和品牌左甲状腺素是否已被证明对轻度甲状腺功能减退症患者同样有效的剩余担忧。这项回顾性研究旨在证实 FDA 对仿制和品牌产品（包括窄治疗指数产品）所采用的严格批准标准和治疗控制规范的重要性。

CDER 关于使用仿制和品牌左甲状腺素的真实世界结局的比较

为了评价仿制和品牌左甲状腺素在轻度甲状腺功能减退患者中的比对有效性，CDER 科学家与学术专家合作，使用国家理赔数据库确定了 2008 年至 2017 年首次开始使用左甲状腺素的患者。[5] 研究检查了仿制和品牌左甲状腺素的使用对甲状腺状况（以甲状腺刺激激素水平衡量）临床管理的影响，这一信息应与开处左甲状腺素的医生相关。更普遍地，该发现可能维持美国数百万甲状腺功能减退患者的临床和经济上负责任的治疗管理。

研究人员在调查期间首次审查了 15299 例使用仿制左甲状腺素的患者和 2299 例使用品牌左甲状腺素的患者的声明，证实了在既定的治疗方案过程中，治疗前记录的甲状腺功能减退患者症状得到缓解。这些患者库可以让研究人员根据人口统计特征（例如，年龄、性别、种族）表征患者，并据此建立数千个匹配项，以比较对仿制或品牌左甲状腺素治疗的应答。他们发现，无论使用仿制药还是品牌药，轻度或亚临床甲状腺功能减退症患者使用左甲状腺素治疗后甲状腺功能正常状态相似。

意义

仿制与品牌左甲状腺素使用者大约六比一的比例与最近研究[2]中观察到的仿制左甲状腺素产品处方的增加是一致的。但是仿制左甲状腺素的处方率要低于其它仿制药的处方率。这可能反映了一些处方医生对开处仿制左甲状腺素的犹豫，但是研究中所提供的真实世界证据向临床医生和患者保证了，仿制左甲状腺素与品牌左甲状腺素一样有效，可作为甲状腺功能减退的初始治疗。

上图中，灰色阴影光谱代表较低水平的甲状腺激素（越靠左侧灰色越浅）到较高水平的甲状腺激素（最右侧为异常高的激素水平）。百分比（A 中为 75.5%，B 中为 76.9%）分别表示，仿制和品牌左甲状腺素产品在患者中达到的甲状腺恢复水平。这些估计比例的上限和下限（95% 置信区间）由楔形指针的边缘（A 中为灰色，B 中为蓝色）显示，平均值显示在每个楔形的中心

1 Rodriguez-Gutierrez R, Maraka S, Ospina NS et al. Levothyroxine overuse: time for an about face? Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Apr;5(4):246-248.

2 Ross JS, Rohde S, Sangaralingham L et al. Generic and brand-name thyroid hormone drug use among commercially insured and medicare beneficiaries, 2007 through 2016. J Clin Endocrinol Metab. 2019 Jun 1;104(6):2305-2314.

3 FDA Acts to Ensure Thyroid Drugs Don't Lose Potency Before Expiration Date. url. Accessed August 8, 2019.

4 A CERSI grant awarded to Yale University and Mayo Clinic and supervised jointly by the Office of Generic Drugs (OGD), Office of Surveillance and Epidemiology (OSE), and Office of Translational Sciences (OTS).

5 Brito JP, Ross JS, Sangaralingham L et al. Comparative effectiveness of generic vs brand-name levothyroxine in achieving normal thyrotropin levels. JAMA Netw Open. 2020 Sep 30;3(9):e2017645. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.17645.