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FDA 关注强生传奇以及BMS两款CAR-T骨髓瘤试验中的早期死亡病例
出自识林
FDA 关注强生传奇以及BMS两款CAR-T骨髓瘤试验中的早期死亡病例
2024-03-14
美国 FDA 将于 3 月 15 日召开肿瘤药专家会（ODAC）讨论两款 CAR-T 疗法研究的早期患者生存率的负面趋势“在临床获益的背景下是否可以接受”。
根据 FDA 为专家会准备的简报文件，FDA 对两项旨在将 CAR-T 疗法 Carvykti（强生/传奇生物）和 Abecma（BMS） 纳入多发性骨髓瘤早期治疗的临床试验死亡病例表示担忧。在这两种情况下，在各自 3 期试验的前几个月，与标准药物组合相比，CAR-T 细胞疗法的死亡率有所增加。FDA 尤其担心早期死亡的模式不是由于疾病进展而是由于不良事件。
尽管这两个药在延缓肿瘤进展方面具有巨大获益，但 FDA 正在要求专家会的专家们讨论研究早期总生存率的负面趋势是否“在临床获益的背景下是可接受的。”
外部肿瘤学专家的意见将帮助 FDA 决定是否批准 Carvykti 作为二线骨髓瘤治疗药，以及批准 Abecma 作为三线治疗药。从目前的五线治疗顺序升级对于药物的长期发展轨迹至关重要。
Carvykti
在这两个接受监管审查的 BCMA 靶向 CAR-T 中，Carvykti 的情况似乎更好一些。在一项预先指定的测试中，测量患者随机分组后八周的事件，与标准组合相比，Carvykti 使疾病进展或死亡风险降低了 74%。FDA 表示，在对随机分组后所有无进展生存事件进行的标准分析中，风险降低也具有统计学显著性，达到 59%。
Carvykti 还显示出延长患者生命的积极趋势。在数据截止日期为 2022 年 11 月 1 日的期中分析中，CARTITUDE-4 试验累计了计划的最终总体生存分析中约三分之一的死亡人数；Carvykti 将死亡风险降低了 22%。根据强生公司的一份简报文件，截至 2023 年 12 月 13 日，生存获益扩大至 43%，最终分析显示，当时约有一半的死亡发生。
不过，FDA 工作人员指出，在参与研究的前 11 个月内，分配接受 Carvykti 治疗的患者比对照组患者更有可能死亡。在那之后，Carvykti 扭转了劣势。因此，两组的总生存曲线在 11 个月左右交叉。
在一项安全性分析中，11% 的 Carvykti 患者死于治疗中出现的不良事件，高于标准治疗组的 8%。但值得注意的是，Carvykti 试验组的死亡人数中，COVID-19 占 3.7%，而对照组仅为 0.5%。治疗引起的副作用并不一定等同于治疗相关事件。
更重要的是，FDA 还指出，与标准治疗组（2%）相比，Carvykti 患者在疾病进展前死亡的比例（8%）更高。
强生将总生存率的不平衡归因于 Carvykti 组患者没有及时接受 CAR-T 治疗，而不是毒性。在对也可能导致不平衡的各种因素进行进一步评估后，强生表示，其发现预治疗桥接疗法的强度存在差异，尽管强生也承认该因素的确切影响尚不清楚。
Carvykti 的情况看起来相对较好，因为该药的总生存获益随着时间的推移而扩大，FDA 想知道是否有更多数据可以更好地支持有利的获益风险评估。
Abecma
Abecma 的麻烦看起来似乎更大。其一，FDA 在 BMS 的 KarMMa-3 试验中指出了同样的早期死亡问题。但在 Abecma 的情况下，FDA 在简报中指出，“即使在统计上显着，对总生存期的额外随访也不太可能克服早期死亡风险的增加。”
KarMMa-3 此前表明，与标准联合治疗相比，Abecma 可以将疾病进展或死亡风险降低 51%。当进行无进展生存分析时，最终总生存读数时发生了近一半的死亡，而 Abecma 与初步增加 9% 的死亡风险有关。在 12 月份的更新中，当大约四分之三的死亡发生在最终分析之前时，总体生存趋势有所改善，但仍为 1% 的负值。FDA 的一项分析发现，在大约 15 个月内，Abecma 组的患者死亡人数比对照组的患者要多。
BMS 进行了各种探索性分析，以确定可能导致早期死亡的因素，并认为毒性和生产延误不会导致观察到的早期死亡。公司在简报文件中表示，早期死亡是由根本没有活到接受 Abecma 治疗的患者造成的，早期死亡和总体人群的生产周转时间相似。
BMS 和强生公司一样，指出桥接疗法可能是导致生存结果的罪魁祸首。桥接治疗的试验方案导致 Abecma 组很长一段时间没有接受抗骨髓瘤治疗，这似乎无法充分控制一些具有高风险特征的患者的疾病。BMS 还将问题归咎于高达 56% 的交叉率，其中对照组的患者后来因疾病进展而接受了 Abecma。据 BMS 称，在对患者交叉进行调整后，Abecma 可能表现出积极的总生存趋势。
但 FDA 表示，BMS 的分析“依赖于无法验证且有问题的模型假设，限制了其可解释性”。
作者：识林-椒
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