首页 > 资讯 > FDA 对仿制螺内酯新适应症的特殊支持、审评及专家会意见

出自识林

2020-12-25

美国 FDA 心血管和肾脏药物顾问委员会 12 月 16 日投票赞成基于 TOPCAT 试验扩大仿制利尿药螺内酯的心力衰竭适应症。顾问委员会 8-4 票赞成 1 票弃权，认为 TOPCAT 试验提供了“足够证据支持任何适应症”。委员会的讨论表明对地区分析普遍感到不合适，但对次要终点心力衰竭住院治疗非常感兴趣。TOPCAT 试验的主要终点指标是心血管死亡、心脏骤停中止和心力衰竭住院治疗的综合。

此次专家会值得关注的点是：FDA 是否应基于对未达到主要终点的试验的事后分析批准新的适应症？

这一案例比较复杂的是，按地区进行的事后分析将试验人群在美洲和东欧之间几乎一分为二，并表示只有来自美洲患者的数据才与美国人群有关。FDA 认为，“尽管排除一个地区是例外情况，但排除一个场地并不罕见。有充分的理由质疑一个场地数据的有效性。”而心脏病学和肾脏病学处的 Norman Stockbridge 评论指出，TOPACAT 分析“确实超出了 FDA 监管灵活性的极限。”

背景

FDA 在其会前简报材料中将此次专家会称为“FDA 工作人员为应对重要的未竟医疗需求而做出的自主努力”的成果。在美国目前尚没有获批药物的标签声明可以改善射血分数不变的心力衰竭（HFpEF）患者的心血管结局。FDA 表示，“在这一案例中，没有申请人（尽管 FDA 试图征集关注），所有审评都是在 FDA 心脏病学和肾病学处的倡议下进行的。如果达成建议批准的决定，FDA 将明确提出可以增加适应症宣称的条件。”

螺内酯于 1960 年首次在美国以 GD Searle 公司的 Aldactone 获得批准，后又与利尿剂氢氯噻嗪合并使用。Searle 公司现在的母公司辉瑞仍在销售品牌螺内酯，但仿制药竞争也很激烈。螺内酯上市后，FDA 曾于 2008 年基于 Searle 申办的 RALES 试验批准了对于 NYHA 分级 III-IV 的射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）适应症。

目前美国市场上提供 25mg、50mg 和 100mg 的螺内酯口服片剂，但“在美国销售的螺内酯制剂中，没有任何一种与 TOPCAT 试验中使用的剂量一致。”TOPCAT 研究使用了费城 URL Mutual 制药公司生产的 15mg 的片剂。FDA 在简报文件中指出，使用这种新型片剂，给药剂量可以低于市售的 25mg 片剂。

TOPCAT 试验美洲和东欧主要终点差异显著

TOPCAT 试验由美国国立心脏、肺和血液研究所于 2006 年到 2013 年间分别在美国、加拿大、巴西、阿根廷、俄罗斯和格鲁吉亚开展。如果 TOPCAT 结果具有说服力，则 FDA 会建议修改当前的心力衰竭适应症“以创建一个包括成人患者的统一适应症，而与射血分数无关”，将涵盖对心力衰竭成人患者的治疗以降低因心力衰竭导致的心血管疾病死亡率和住院率。

TOPCAT 的入组人数在美洲和东欧之间几乎平均分配，在东欧主要终点的结局安慰剂组稍好于螺内酯组，但在美洲，螺内酯的主要终点较安慰剂降低了 18%。无论是死亡还是心力衰竭住院，包括首次心力衰竭住院和累积心力衰竭住院，螺内酯组的结果均优于安慰剂组。

TOPCAT 研究人员哈佛医学院的 Marc Pfeffer 表示，相对较少的研究场地数量反映了试验组织者无法吸引西欧或斯堪的纳维亚的试验场地对“低成本仿制药”开展试验。

Pfeffer 表示，俄罗斯和格鲁吉亚的场地“非常不同”。美国患者年龄较达，并且与 HFpEF 相关的并发症更多，而东欧患者似乎更容易患缺血性心脏病。此外此外，与早期的 HFpEF 试验相比，东欧受试者“在研究期间心血管疾病死亡和心力衰竭住院的发生率显着降低，但是来自美洲的受试者的这些事件的发生率与早期试验相符。”

研究人员总结表示，这些发现“有力地表明东欧的一些或许多患者没有与美洲或更早的 HFpEF 试验相同的疾病。”Pfeffer说，TOPCAT中的俄罗斯和乔治亚州站点显示“虚假报告”和“严重不当行为”。

统计审评员的质疑

FDA 的统计审评员 Ququan Liu 则提出了对 TOPCAT 分析的怀疑。她承认，“亚组分析显示了地区之间的巨大差异。但这并不是这项研究旨在检验的假设，因此没有与预先设定设定的假设相同水平的证据。”统计审评小组发现，“治疗与区域之间相互作用的检验的 p 值为 0.12。提供的证据不足以得出两个区域足够不同的结论，因此不应考虑作为总体结果。”Liu 总结指出，基于总体结果，“统计审评小组认为 TOPCAT 没有提供实质性证据来支持螺内酯改善 HFpEF 患者预后的结论。”

对开先河的担忧

Liu 警告指出，“如果螺内酯被批准用于这一适应症，这可能会被树立为批准证据的先例。”

FDA 对螺内酯的决定可能产生的反响和影响是专家会上普遍关注的问题。哈佛医学院的 Paul Ridker 表示，他对 FDA 同意“删除一半数据，即使我认为其中一半是错误的”先例感到非常紧张。Ridker 以不确定为由投了弃权票。

专家会临时投票成员克利夫兰诊所的 Steven Nissen 称“决策将树立先例”。FDA 不能按照不同的标准要求其他申办人或不同类型的申办人。他表示，“不良的研究不能成为借口。我担心这会把恶魔从瓶子中放出来，我喜欢采用统一的方法来对待试验。”

Vanderbilt 医学中心委员会主席 Julia Lewis 决定投反对票，TOPCAT“没有得到很好的监控或实施。选择性使用最有利的结果让我非常不舒服。”

约翰霍普金斯大学 Edward Kasper 认为 Nissen“关于坏先例的说法是有说服力的”，但他最终投了赞成票，他表示，“作为临床医生，我在这个人群中使用这一处方。但是，如果 FDA 出于监管原因认为确实不应有这方面适应症，我对此会感到满意。”

依赖次要终点的替代路径

一些专家找到了螺内酯的另一批准路径 , 该方法依赖于次要终点证据而不必排除东欧地区。哈佛医学院的 Ravi Thadhani 指出，TOPCAT 在所有地区均显示出对因心力衰竭住院的影响。肯塔基大学的 David Moliterno 表示 , “FDA 不必树立先例”，​整体信息提供了充分的证据表明心力衰竭住院患者的减少。

作者：识林-蓝杉
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