首页 > 资讯 > FDA 发布人用药中亚硝胺杂质的控制指南

出自识林

2020-09-02

美国 FDA 于 9 月 1 日发布题为《人用药中亚硝胺杂质的控制》的立即生效指南，介绍了可能引入亚硝胺杂质的条件，建议了原料药和成品制剂生产商为检测和防止药品中亚硝胺杂质含量超出可接受水平而应采取的步骤。

在某些类型的药品中发现亚硝胺导致 FDA 和其他国际监管机构对受影响的 API 和制剂中的这些杂质进行了详细的分析。根据 FDA 的当前理解，指南讨论了亚硝胺形成的潜在根本原因，并建议 API 和制剂生产商应：1) 对已批准或上市销售的产品以及待申请的产品进行风险评估，2) 采取适当措施减少或防止 API 和制剂中亚硝胺的存在。

FDA 表示，尽管仅在某些药品中发现了亚硝胺杂质，并且当这些杂质的含量不可接受时已召回了相应的产品批次，但由于使用了易受影响的工艺和可能产生亚硝胺杂质的物料，其它 API 和制剂中也可能存在亚硝胺杂质。因此，指南中的建议适用于所有化学合成 API，以及包含化学合成 API 的制剂。

FDA 在通报指南发布的新闻稿中表示，“最近在血管紧张素 II 受体阻滞剂、雷尼替丁、尼扎替丁、二甲双胍、利福平和利福喷丁等药物中发现了亚硝胺杂质，这已清楚地表明了执行风险管理策略以识别和减少亚硝胺在药品中存在风险的必要性。”根据指南，FDA 正在与全球监管机构合作进行科学信息共享和协调检查工作，“以开发快速解决方案来确保药品供应的安全性和质量。”

该指南为即时生效指南，FDA 在指南前言中解释了其做出此决定而不是发布指南草案的原因，FDA 表示“必须及时向制药商提供有关风险评估、检测以及他们应采取的减少和缓解 API 和成品中亚硝胺杂质的其它适当措施的信息。”尽管指南为立即生效，但仍可向 FDA 反馈意见。

一般性根本原因

指南介绍了可能引入亚硝胺杂质的情况。随着制药行业和监管机构努力寻找亚硝胺杂质的来源，业界已经认识到，在酸反应条件下，在仲胺、叔胺或季胺和亚硝酸盐的存在下，可能形成亚硝胺。尽管进行纯化操作，但在一个步骤中用作试剂的亚硝酸盐仍可延续到后续步骤中，并与胺反应生成亚硝胺杂质。因此，无论何时使用亚硝酸盐，都不能排除残留到后续步骤中。指南中还列出了一些可能形成胺的情况，但指南罗列的情况并不详尽，“制药商应评估其它含有胺官能团的试剂对亚硝胺形成的潜在风险。”

指南还指出了来自供应商的受污染的原辅料中潜在的亚硝酸盐和胺杂质，这突显了了解整个原辅料供应链的重要性。使用回收的溶剂、催化剂和试剂，以及在使用淬灭过程时，也可能导致亚硝胺形成。指南详细介绍了回收溶剂、催化剂和试剂可能成为污染源的各种情况。辅料可能含有亚硝酸盐和亚硝胺杂质，这些杂质在批次之间可能差异很大，或者可能在贮存过程中增加。另外指南提到缺乏工艺优化和控制可能导致亚硝胺杂质的产生。

关于制剂中的亚硝胺杂质来源，除 API 污染带入的杂质外，还可以能因产品降解形成亚硝胺杂质。另外指南中还提到，“制剂生产商还应意识到饮用水中可能存在亚硝酸盐和亚硝胺杂质。”

建议

FDA 在指南中指定了在制剂中所有亚硝胺类杂质的可接受摄入限度。指南针对 API、市售药品以及已批准和正在申请中的药品建议了全面的风险评估程序。风险评估文件不必提交给 FDA，但制药商应留存这些文件，以便在 FDA 要求时可以提供。

当发现风险时，制药商应执行确证性检测。所做的任何变更均应报告给 FDA，并相应提交药物主文件（DMF）变更或对已批准或未决申请提交补充或增补。指南中详细介绍了报告建议和时间表。

随着掌握了可能增加引入亚硝胺杂质风险的生产条件后，FDA 还指示 API 生产商采取特定步骤来减少胺和酰胺溶剂的使用，并在可能的情况下用其它淬灭剂代替亚硝酸盐。API 生产商还应通过全面的风险审查来回顾供应链，并注意避免回收物料产生交叉污染。

作者：识林-椒
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