首页 > 资讯 > 制药商提请 FDA 延长亚硝胺风险评估期限

出自识林

2020-11-25

一些制药公司希望美国 FDA 推迟其亚硝胺风险评估的截止日期（2021年3月1日），要求给予更多时间来评估新产品和已获批产品。

原因多种多样。例如，Perrigo 公司表示，内部检测场地受到新冠（COVID-19）大流行导致的居家令的影响，限制了场地进行检测和风险评估的能力。此外，由于缺乏用于检测和定量亚硝胺杂质限度的必要设备，在进行这些评估时可能会遇到“严重的合规性挑战。”

这些意见是对 FDA 《人用药中亚硝胺杂质的控制》立即生效指南的反馈。指南建议制药商在 2021 年 3 月 1 日之前评估与所有化学合成 API 以及所有包含这些 API 或其它亚硝胺来源的已获批和已上市药品相关的亚硝胺杂质风险。【FDA 发布人用药中亚硝胺杂质的控制指南 2020/09/02】

延长风险评估期限

Perrigo 公司和辉瑞公司最近都已经向 FDA 提交了有关该指南的反馈意见。辉瑞敦促 FDA 与欧盟协调最后期限。欧盟监管机构 EMA 在今年 8 月份宣布，由于 COVID-19 大流行，将进行亚硝胺相关化学药品风险评估的截止日期从原先的 2020 年 10 月 1 日延长至 2021 年 3 月 31 日。【欧盟发布亚硝胺杂质问答指南，给出杂质评估、检测和缓解建议 2020/08/10】辉瑞表示，“协调不同监管管辖区的日期非常重要，因此，我们提请 FDA 接受目前欧盟延长的风险评估时限。”

Perrigo 表示，目前的截止日期“无法企及”。Perrigo 指出，必须进行大量风险评估，不可能在这一截止日期之前完成。这些评估涵盖“在美国批准或销售产品的数千个库存单位（SKU），其中包含数百种独特的物料，所有这些物料都需要有亚硝胺风险信息和评估。”大流行带来的挑战以及无法加快检测速度使得这项工作更加复杂。Perrigo 指出，由于实施方面的挑战，EMA、加拿大卫生部和以色列卫生部等其他监管机构已经延长了风险评估的期限。Perrigo 敦促 FDA 将风险评估截止日期延长至 2021 年 9 月。

澄清评估范围

两家制药商还希望 FDA 澄清检测范围是否仅包括七种亚硝胺。在指南中，FDA 确定了理论上可能存在于药品中的 7 种亚硝胺杂质：NDMA、NDEA、NMBA、NIPEA、NDIPA、NDBA 和 NMPA。指南进一步指出，在 API 或药品中已经检测出的有五种：NDMA、NDEA、NMBA、NIPEA 以及 NMPA。

辉瑞表示，指南“提供了七种亚硝胺的清单，可以解释为仅这七种亚硝胺属于评估范围。请澄清是否仅列出的七种亚硝胺属于评估范围。”

Perrigo 则希望 FDA 更清晰地澄清需要研究哪些杂质。Perrigo“担心这七种亚硝胺清单可能会被 FDA 审评员误认为审查清单，或者限制了对其它亚硝胺风险的评估。FDA 应明确指出，识别出的有风险的具体亚硝胺是基于特定的风险因素，并且七种亚硝胺的清单并不是全部，并且不排除其它亚硝胺。”

实验室设备不足

另外，在最近普享药协会（AAM）主办的 GRx-Biosims 网络会议上，Apotex 公司研发副总裁 Martin Ehlert 也承认在当前截止日期之前完成风险评估颇具挑战。Ehlert 表示，许多 AAM 成员拥有“数百种已获批产品，很难在 3 月 1 日之前获得该信息。”他表示，挑战之一是从辅料供应商那里获取风险评估信息。尽管 API 供应商传统上会提供有关亚硝胺风险的信息，但辅料生产商却无法做到这一点。因此制药商在计算非活性成分的亚硝胺风险时不得不经常使用“良好的默认假设值”。

Ehlert 表示，另一挑战是寻找必要的分析设备来检测亚硝胺杂质。例如，FDA 指南规定 NDEA 每天的亚硝胺水平不得超过 26.5 ng/天。他表示，“要在此规格限度下准确检测杂质，需要进行色谱分离，并结合合理使用的高分辨率高灵敏度质谱检测仪，例如 orbitrap 质谱仪。对于许多行业成员来说，这些都是实验室中不常见的，并且即使有，数量也非常有限。”

Ehlert 进一步指出，亚硝胺是“普遍存在”的化合物，在环境中普遍存在，尤其是在原材料中普遍存在，但是大多数时间不会构成安全隐患。他指出，所有药物原料中有 25% 具有可形成亚硝胺的仲胺或叔胺，而在大多数情况下，这些化合物在药物中的含量非常低。“你看得越多，就会发现更多亚硝胺的存在。”

作者：识林-椒
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