首页 > 资讯 > FDA 发布关于分布式和床旁药品制造的讨论文件并征求意见

出自识林

2022-10-17

美国 FDA 于 10 月 14 日发布了关于新兴和先进制造技术的讨论文件，技术主要是关于分布式生产（Distributed Manufacturing，DM）和床旁（Point-of-Care，POC）制造。

美国国家科学、工程和医学研究院（NASEM）于2021年3月发布的一份共识报告指出，集成、灵活和分布式技术是 FDA 有望很快在监管申报文件中看到的制造创新。这些技术包括 DM 和 POC 技术，以及其他相关技术，例如端到端连续制造和人工智能的使用。

讨论文件重点关注 FDA 药品审评与研究中心（CDER）和生物制品审评与研究中心（CBER）的主题领域和政策制定。讨论文件考虑了 FDA 对 DM 和 POC 的监管相关背景，包括术语，确定了 DM 和 POC 提出的挑战，并提出促进公众反馈意见的关键问题。FDA 就这些主题以及讨论文件中提出的 20 个问题征求意见。

FDA 写道，“讨论文件提出了 CDER 识别出的基于现有监管框架审评申请时对 DM 和 POC 活动的额外考虑和潜在政策制定的领域。先进制造审评的监管框架将解决这些领域，同时考虑潜在的变化如何影响现有技术和设施。”目前还没有 FDA 批准的使用 DM 或 POC 技术生产的药品。

DM 方面的考虑

FDA 指出，传统制造设施注册和上市的现有要求可能与没有永久物理地址、电话号码或所有者的移动制造平台不兼容，因为移动单元可以从一个地方移动到另一个地方。这也可能影响 FDA 对制造设施执行检查的方式。“FDA 可能不得不考虑在单元搬到新地点后评估或检查制造单元的必要性。这些单元的移动性和制造地点的增加，可能会给 FDA 的设施评估和检查职能带来后勤和资源挑战。”

此外，DM 单元的每个新地址都可能影响监管申报和对制造场地变更的评价。申请人可能还需要证明 DM 单元中每个新地址的生物等效性，还可能需要提供生物分析方法可比性、方法转移和验证以及稳定性数据。

FDA 还指出，虽然药品质量体系（PQS）可以连接或联网多个移动单元，但 ICH 关于药品质量体系的指南建议在设施层面评价 PQS。而“CDER 没有评估频繁移动的分布式单元制造平台的中央 PQS 的经验。这种情况下，DM 单元的完整质量管理体系可能不在实际物理生产空间内，并且可能会监督多个地点。”

另外，FDA 还指出，申报资料结构可能会影响对使用相同 DM 平台生产的多种药物的注册申报和审评。

FDA 在 DM 方面提出的供讨论和反馈的问题包括：

1. 当前监管框架是否有任何其他方面（讨论文件未列出的方面）可能影响 DM 并应由 FDA 考虑？

2. 新的法规或指南是否有助于提供 DM 的透明度，如果是，应考虑 DM 的哪些方面？

3. 是否存在讨论文件中未收集到的 DM 使用场景？考虑的领域是否仍然适用？是否有其他需要考虑的方面？

4. DM 单元如何与固定地点的制造场地相似或不同？

5. 申请人应如何向 FDA 报告 DM 单元的安装或搬迁？

6. 预计 DM 单元多久会移动到一个新的位置？

7. 申请人应如何证明 DM 单元搬迁至新地点后产品质量的可比性？

8. “集中”质量体系（即，在“母公司”）如何确保每个 DM 单元符合 CGMP 要求和生物制品质量标准？

9. 与能够生产单一产品的 DM 单元相比，能够生产多种不同制剂的 DM 单元是否需要考虑其他方面？

POC 方面的考虑

对于 POC 制造，FDA 再次提出关于在新场所下由终端用户操作的 POC 单元可能影响 CGMP 和注册法规方面的问题。新的 POC 单元环境可能会影响使用传统工具满足药品质量标准的申请人，并影响 FDA 进行检查的能力。

FDA 写道，“例如，对 PQS 场地的批准前检查可能包括审查 POC 单元控制和在主场地生成的数据；但是，根据 POC 单元的数量及其部署方式，对产品的检查和对最终用户与主场地 POC 单元之间交互的观察可能具有挑战性。在对 PQS 所在场地进行检查期间，FDA 可能会因为需要评估所有或多个 POC 单元所在场地的质量而面临挑战。”

FDA 考虑的另一挑战是，可以生产多种剂量和规格的 POC 平台可能会影响申报人满足已批准药品质量标准的能力。申请人必须获得所申请的每种药品的批准。“基于之前的互动，申请人可能对 POC 药品制造和配药之间的区别存在疑问。申请人还可能难以制定适当的清洁程序或其它设计控制，以防止在同一单元生产的不同产品之间的交叉污染。”

FDA 在 POC 方面提出的供讨论和反馈的问题包括：

1. 当前监管框架是否存在可能影响 POC 且应由 FDA 考虑的其他方面（讨论文件未列出的方面）？

2. 新的法规或指南是否有助于提供 POC 的透明度，如果是，应考虑 POC 的哪些方面？

3. 在开发 POC 平台的公司和医疗保健机构 (HCFs) 之间设想了哪种类型的业务关系？例如：a) POC 平台生产商位于 HCF，并在本地运行平台 b) POC 平台生产商与合格的 HCF 工作人员作为最终用户远程操作平台 c) HCF 购买并运营 POC 生产平台

4. 在主场地维护和验证 POC 单元需要什么机制？

5. 终端用户资格认证和培训的必要步骤和要素是什么？应采取哪些保障措施确保只有合格且经过培训的终端用户才能操作 POC 平台？

6.确保分销或销售给 POC 终端用户的材料（API、辅料、加工助剂、容器密封系统）的质量以及在 POC 平台中仅使用合格组件需要哪些步骤？

7. 需要什么机制来确保识别和预防偏差，以及拒收或隔离不合格药物？

8. POC 单元可以在主场地的指定位置操作（例如，医院药房）或移动到不同的位置（例如，患者的护理点）。为 POC 单元操作设想了哪些其他潜在位置（如有）？

9. 如何创建、维护和提供在 POC 平台中生产并由终端用户分发的药物记录？

10. 考虑领域是否适用于预期终端用户在 HCF 对产品进行广泛制备或实质性操作（例如，细胞分离、细胞处理、与支架结合等）的生物制品的 POC？这些产品是否有其他独特的考虑领域？

11. 是否存在上述讨论中未考虑的 POC 平台方面？

FDA 将于 11 月 14-16 日与产品质量研究所（PQRI）共同举办网络研讨会，与利益相关者讨论 DM 和 POC 制造主题，并就技术挑战、复杂生物制品的挑战和考虑、术语、GMP 的期望以及药品质量体系运营方面的挑战和考虑。

作者：识林-椒

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