首页 > 资讯 > 护理点即时制造 CAR-T 细胞疗效显著，下一步 FDA 将如何监管？

出自识林

2021-12-31

根据 2021 年 12 月 10 日发表在 Nature Communications 期刊上的一篇研究[1]，非营利组织 Caring Cross 的一组研究人员成功使用护理点即时制造技术制造 T 细胞来治疗 B 细胞恶性肿瘤患者，具体来说是儿童急性淋巴细胞白血病和成人非霍奇金淋巴瘤。

文章描述了研究人员如何使用 Miltenyi Biotec B.V. & Co. KG.的 CliniMACS Prodigy 闭细胞制造系统在短短八天内制造出 CAR19 T 细胞。相比之下，典型的细胞制造周转时间从 21 天到 60 天不等，因为传统制造涉及冷冻保存和将细胞运输到分开的地点。

研究作者发现，新鲜制造的细胞比冷冻保存的细胞能更快地减少肿瘤负荷。新鲜细胞比冷冻细胞提前 8 天减少肿瘤负荷，而肿瘤在最终被冷冻细胞控制之前显示出一些增长。

美国 FDA 多年来一直鼓励使用先进制造技术，以努力重新调整美国药品生产重点，并期望在未来出现突发卫生事件时，为行业提供更大灵活性。其中的一个方法就是护理点即时制造，涉及移动制造平台，该平台可以部署到各种患者护理场所，例如医院和药房。这项研究的结果似乎预示着在真实世界中朝着使用这项技术又迈出了一步，但 FDA 尚未表明将如何监管这种新方法。

治疗如何起效

研究人员从患者身上采集淋巴细胞（T 细胞），并使用 CliniMACS 系统设计细胞以靶向 CD19，CD19 是一种在 B 细胞表面发现的蛋白质，通常用作抗癌治疗的靶标。然后将这些细胞输回位于美国俄亥俄州克利夫兰和俄罗斯莫斯科的两个场地的患者体内。参与该研究的许多患者的癌症已经复发或对先前的治疗没有应答。

两种类型癌症患者的单采到输注时间的中位数为 13 天，但非霍奇金淋巴瘤队列中的有 7 名患者的细胞是在 8 天内制造的。

治疗带来的成人非霍奇金淋巴瘤患者的完全应答率为 73%，儿童急性淋巴细胞白血病患者的完全应答率为 89%，因此，研究人员得出结论，“使用护理点制造的 CAR-T 细胞产品可导致对治疗 B 细胞恶性肿瘤患者有效的临床结局。”

Caring Cross 执行董事 Boro Dropulić 表示，“考虑到几乎所有入组的患者都接受了治疗（甚至是由于疾病晚期而无法符合条件的患者），患者的临床结局尤为显著，这证明了这种方法的巨大价值。”

护理点即时技术的优势

护理点即时制造，也被称为分布式制造或现场制造，与典型的细胞治疗产品制造相比，具有多种优势。研究人员指出，该系统在具有“相似细胞成分”的两个遥远的地点创建细胞，从而产生了一致的治疗标准。因为细胞不需要被运输到中心场地，所以患者更快地接受了工程淋巴细胞，并且新鲜细胞获得了更好的治疗应答。

俄亥俄州立大学医学中心干细胞移植和细胞治疗主任、临床试验的主要研究人员之一 Marcos de Lima 在新闻发布会上表示，尽早接受治疗“对于病情快速进展的患者非常重要。”

Dropulić 表示，“由于消除了集中制造 CAR-T 细胞产品所需的运输需求以及多层质量和保管保证的成本，因此现场制造还提供了将这些疗法的成本大幅降低到当前成本的一小部分的潜力。下一步将是扩大 CAR-T 细胞临床试验，以包括更多临床中心，并支持监管途径的开发，以批准在现场制造的 CAR-T 和其它基因修饰细胞产品。”

FDA 将进行什么样的检查？

从监管角度来看，移动平台的优势在于它们在多个地点使用相同的技术和质量管理系统。但是 FDA 尚未表明这是否会导致检查政策更加宽松。

在最近于 12 月 3 日举行的 FDA/PQRI 会议上，FDA 药品质量办公室的新兴技术计划负责人 Larry Lee 表示，先进制造技术的检查程序是 FDA 目前正在研究的问题。Lee 提到了 FDA 的“先进制造评估框架工作”（FRAME），并表示，检查问题是 FRAME 正在考虑的一个问题。

英国框架

英国药品与医疗保健产品监管机构（MHRA）于今年 8 月提出了一个新的、独特的护理点制造监管框架。MHRA 框架将久经考验的概念应用到 POC 产品的监管，但会有一些适应调整，这些概念包括诸如 GMP 合规、主文件系统维护以及“中心辐射”模型（中央许可场地可以被链接到多个供应场地）等的使用。

[1] Maschan, M., Caimi, P.F., Reese-Koc, J. et al. Multiple site place-of-care manufactured anti-CD19 CAR-T cells induce high remission rates in B-cell malignancy patients. Nat Commun 12, 7200 (2021). url

作者：识林-蓝杉
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