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由印度药监局关于制剂有效期超过原辅料有效期的缺陷想到
出自识林
由印度药监局关于制剂有效期超过原辅料有效期的缺陷想到
2022-10-18
WHO 于 10 月 5 日对印度 Maiden 药业的四种止咳产品发布警报 ：怀疑产品被二甘醇和乙二醇污染 从而与西非冈比亚数十名儿童死亡有关。10月7日，印度哈里亚纳邦药品监管机构在与印度中央药品标准控制组织（CDSCO）联合对 Maiden 药业工厂进行检查后，发布了的一份五页纸的因由通知（show-cause notice），列出了 Maiden 的12 项违规行为 ，其中的一项为：“药品保质期超过原辅料 保质期：哈里亚纳邦药监局在通知中表示，使用生产日期为 2021 年 9 月，有效期 为 2023 年 9 月的丙二醇（批号 E009844）生产的异丙嗪口服液、Kofexmalin 婴儿咳嗽糖浆和 Magrip N 感冒糖浆的产品有效期为 2024 年 11 月。”
此项缺陷 的发布引起了大家的热议，大家普遍认为这条缺陷不合理，希望了解这条缺陷的依据或者背景，今天我们就着印度药监局公布的有限信息来看看这条缺陷。
在讨论这个问题时我们首先要问的第一个问题是：哈里亚纳邦药监局提出此缺陷的依据是什么？根据识林收录的印度GMP Part 1 10.9 里描述：
只有经质量部门放行 且在效期内的物料 才可能被使用，应确保制剂产品的效期不得超过活性原料的效期。
Only raw materials which have been released by the Quality Control Department and which are within their shelf-life shall be used. It shall be ensured that shelf life of formulation product shall not exceed with that of active raw materials used.
从GMP10.9条的规定字面的理解，指的应该是不超过API （active raw materials）的效期，那么丙二醇显然在异丙嗪口服液中不是作为API使用的（除非印度GMP对active raw materials 的定义有特殊的解释或Maiden对止咳糖浆注册时对各种物料 的作用有特殊定义，笔者未查到相关定义），那么此缺陷不成立；Maiden 药业于 10 月 8 日在一份声明中对事件做出回应，表示，“我们对相关产品的出口拥有有效的药品批准，我们没有在[印度]国内市场销售任何产品，只用于出口。”从这一点来说，Maiden的解释也许是对的，因为从合规的角度上看，药品仅需要满足销售目的地的GMP 即可。而WHO，FDA，EU包括中国GMP对制剂成品的有效期不得超过活性成份的效期均无相关规定，如此说来，印度官方的此条缺陷项也许不成立。
第二：印度GMP的规定科学吗？ICH Q1 详细规定了新原料药 与制剂的稳定性 考察。同一原料药与制剂不同的生产工艺稳定性可能不同，如果用一刀切的方式统一规定为不得超过物料的有效期，那么第一：稳定性考察的意义何在？第二：在实际生产中是否需要规定所有的物料全部是新鲜制备，以满足制剂效期足够长的要求？否则每一批产品需单独给定一个效期，这很奇怪也不可执行。
通常的做法是：为了充分考察制剂的稳定性，在产品开发时企业会使用近效期API评估产品的稳定性，以支持制剂的有效期。但即使如此，很少有企业考虑所有辅料 的有效期，除非此辅料很特殊，经评估可能会影响制剂效期。
但无论此缺陷成不成立，从印度官方对Maiden的缺陷 中可以看出该企业质量管理体系 存在严重的问题，这一点无法辩驳。因此：无论产品销售到哪里，产品的安全有效质量可控是前提。
识林-青杨
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关键日期：本文件为 ICH Q1A(R2) 指南的当前步骤 4 版本，日期为 2003 年 2 月 6 日。该指南已被 ICH 专家工作组制定，并已根据 ICH 流程由监管方咨询。本指南在 ICH 流程的第 4 步被推荐采纳。
适用范围：本文件适用于新药物物质和产品的稳定性测试，包括化学药品、生物制品、疫苗和中药等。适用于注册分类（创新药或仿制药、生物类似药、原料药等）和监管市场（如中国、美国、欧盟等）。适用于 Biotech、大型药企、跨国药企、CRO 和 CDMO 等企业类型。
适用岗位：本文件对药品研发、注册、质量保证（QA）、生产、市场等岗位的工作带来变化，特别是对稳定性研究和注册申报的岗位是必读。
文件要点总结：
稳定性测试目的：为证明药物物质或药物产品在各种环境因素（如温度、湿度、光照）影响下随时间变化的质量，并建立药物物质的复验期或药物产品的货架期及推荐储存条件。 稳定性测试条件：基于对 EC、日本和美国三个地区气候条件影响的分析，世界被划分为四个气候区域 I-IV，本指南针对气候区域 I 和 II。 药物物质稳定性测试：包括压力测试、批次选择、容器封闭系统、规格、测试频率、储存条件、稳定性承诺、评估和标签声明等。 药物产品稳定性测试：包括光稳定性测试、批次选择、容器封闭系统、规格、测试频率、储存条件、稳定性承诺、评估和标签声明等。 稳定性数据包：本指南定义了新药物物质或药物产品注册申请所需的核心稳定性数据包，同时允许足够的灵活性以适应由于特定科学考虑和被评估材料特性可能出现的不同实际情况。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。 适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系概述 ：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。产品质量实现要素 ：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。质量保证要素 ：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。质量风险管理 ：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。质量管理系统文件 ：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
