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FDA 发布 CGT 开发36个常见问题指南草案
出自识林
FDA 发布 CGT 开发36个常见问题指南草案
2024-11-19
美国 FDA 于 11 月 18 日发布了一份题为“常见问题 — 开发潜在细胞和基因治疗产品”的指南草案，以帮助制药商了解 FDA 开发和提交新细胞或基因治疗（CGT）申请的具体流程，内容涵盖了针对 FDA 的常见问题，涉及多个学科，包括监管审评、化学、生产和控制（CMC）、药理学/毒理学、临床和临床药理学等等。
这份 40 页的问答文件草案是 FDA 对于最新的处方药使用者付费（PDUFA VII）承诺的一部分，旨在通过提供申办人和其他主要利益相关者向治疗产品办公室提出的常见问题库来提高效率并支持 CGT 产品的开发。FDA 汇编了从各种来源收到的常见问题解答，包括 FDA 与开发项目申办人的互动。
指南草案以 FDA 发布的有关细胞和基因治疗产品开发的其它更具体的指南意见为基础，首先重点关注了在高质量研究性新药申请（IND）申报中应包含哪些内容。此外，指南还涉及 FDA 何时建议召开生物制品许可申请（BLA）前会议，以及在会议申请中应包括哪些内容。
根据 2020 年《人类基因疗法研究用新药申请（IND）的化学、生产和控制（CMC）信息》，FDA 在问题 20 中讨论了申办人在准备提交 BLA 时应考虑的 CMC 问题，例如非临床和 CMC 安全检测数据“必须在启动 1 期研究之前，与基本的产品和工艺表征数据一起提供。”
指南在问题 34 中详细说明了何时可以使用替代终点来支持潜在的加速审批，以及在评估生物标志物是否可以作为替代终点时需要考虑的几个因素。使用生物标志物作为替代终点至少已有二十年的历史，2003 年赛诺菲用于治疗法布里病的 Fabrazyme 首次获得加速批准就是使用生物标志物作为替代终点。
指南在问题 35 中还解释了研究性 CGT 产品试验中的短期和长期安全监测，解释了 FDA 建议申办人在长期随访试验中，根据产品类型，在接触试验产品后观察受试者的延迟不良事件，最长可达 15 年。主要原则之一是 基因治疗产品可能会整合到基因组中或导致碱基编辑，接受这些疗法的受试者需要接受更长时间的监测，因为癌症或其他脱靶效应的潜在风险更高。
下面将指南所囊括的问题清单翻译如下，供读者参考。
与 FDA 互动
A. IND 申报和质量
Q1. 申办人在提交 IND 申请时应了解哪些信息？
Q2. 原始 IND 申报中应包含哪些重要信息？
Q3. 原始 IND 和 IND 增补中包含哪些监管表格？
Q4. 评估 CGT 研究性产品的原始 IND 的一般流程是什么？
Q5. 对于通过电子提交网关提交申请的提交跟踪号，申办人应了解些什么？
B. 会议类型
Q6. INTERACT 和 IND 前会议有何区别？
Q7. 申办人应如何准备简报包并请求 INTERACT 和 IND 前会议？
Q8.什么是 D 类会议？申办人如何申请？
Q9. FDA 是否建议召开 BLA 前会议？如果申办人选择申请召开会议，简报包中应包含哪些内容？
C. IND 增补
Q10. FDA 对于提交给活跃 IND 的新信息或修订信息的反馈时间表是什么？
D. 加快计划
Q11. 符合资格的 BLA 的滚动审评何时开始？模块提交时间是什么时候？
产品开发考虑事项
A. 捐赠者资格
Q12. 自体和异体捐赠者资格考虑事项之间有哪些区别？
B. 产品表征
Q13. 产品表征检测和放行检测有什么区别？
C. 关键质量属性
Q14. 应提交哪些关键质量属性相关信息？
D. 分析方法
Q15. 如何证明分析方法适合首次人体试验？
E. 工艺表征/验证
Q16. 应以何种规模执行工艺表征和验证？
Q17. 对于工艺验证建议使用多少工艺性能确认批次？
F. 生产变更
Q18. 制造商应如何评估变更前后产品的可比性？
G. 稳定性
Q19. 需要哪些稳定性信息来支持首次人体研究？
H. 准备 BLA
Q20. 申办人在准备提交 BLA 时应考虑哪些 CMC 问题？
执行非临床研究
A. 动物模型/物种的选择
Q21. 对于某些细胞和基因治疗产品的非临床研究，FDA 对选择适当的动物物种有何建议？
Q22. 对于选择用于评估 CGT 产品活性的药理学研究动物模型，FDA 是否有具体建议？
Q23. 如果没有可用于评估研究性产品的疾病动物模型，应采取什么方法？
Q24. 即使存在动物模型，是否可以使用替代测试方法或新方法代替动物研究？
B. 非临床研究的产品选择
Q25. 在评估人类和类似动物 CGT 产品的相似性时需要考虑哪些重要方面？
C. 致瘤性
Q26. FDA 对首次在人类受试者中使用 CGT 产品之前进行致瘤性研究有何建议？
D. 概念验证研究
Q27. 为什么概念验证数据对 CGT 产品很重要？FDA 能否详细说明在进行临床试验之前需要多少和哪种类型的概念验证数据？
E. 毒性
Q28. 申办人是否可以在不进行某些产品的非临床毒理学研究的情况下提交 IND？
Q29. 对于单剂量给药的研究性产品，关键毒理学研究的持续时间需要考虑哪些因素？
F. 细胞分布/生物分布研究的设计
Q30. FDA 是否建议使用某些细胞分布或载体生物分布研究的测试方法？
G. 剂量水平
Q31. 从动物到人体剂量水平外推的推荐方法是什么？
执行人体试验
A. 试验设计
Q32. 在设计 CGT 临床试验时，申办人需要考虑哪些重要因素？
Q33. 最终目标是获得 FDA 许可，需要进行多少次试验才能证明 CGT 产品有效性的实质性证据？
B. 选择终点
Q34. 当申办人使用替代终点作为旨在支持 CGT 产品批准的后期临床试验的主要结局指标时，应考虑哪些因素？
C. 安全性数据
Q35. 在研究性 CGT 产品试验中的短期和长期安全监测中，申办人应考虑哪些因素？
Q36. 在 1 期试验中研究基因疗法时，应该只测试安全性，还是还应纳入有效性终点？
识林-蓝杉
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岗位必读建议： - QA（质量保证）：负责确保所有操作符合FDA的CMC要求，监控生产过程，确保产品质量。
- 研发（R&D）：需要理解CMC的具体要求，以指导基因疗法产品的研发过程。
- 生产（Production）：必须遵循CMC指南中规定的生产和控制信息，确保生产过程的合规性。
- 注册（Regulatory Affairs）：负责提交IND申请，需要熟悉CMC要求以确保提交文件的完整性和合规性。
文件适用范围：
本文适用于人类基因疗法研究用新药申请（INDs），包括化学药品、生物制品，特别是那些涉及基因修饰细胞或使用病毒载体的产品。适用于美国FDA监管框架下的Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结： - CMC信息要求：强调了在IND申请中提供充分的化学、生产和控制（CMC）信息的重要性，以确保产品的安全性、一致性、质量、纯度和效力。
- 产品描述与组成：要求提供详细的药品物质（DS）和药品产品（DP）的描述，包括其物理、化学或生物学特性，以及生产控制和测试信息。
- 生产过程与控制：详细说明了生产过程的描述和过程控制，包括关键步骤和中间体的控制，以及对生产过程的验证或评估。
- 质量控制：强调了建立和验证分析程序的重要性，以及对药品物质和药品产品的质量标准制定。
- 稳定性研究：要求提供稳定性研究的总结和结论，包括对药品物质和药品产品的稳定性数据。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - 研发（R&D）：必读。需理解细胞和基因治疗产品开发过程中的关键质量属性和产品特性。
- 注册（Reg）：必读。需掌握IND提交流程和要求，以及与FDA的沟通策略。
- 临床（Clin）：必读。需了解临床试验设计和终点选择的指导原则。
- QA/QC：必读。需遵循CGT产品的CMC信息和质量控制要求。
工作建议： - 研发（R&D）：关注产品特性测试与释放测试的区别，以及如何确定关键质量属性。
- 注册（Reg）：熟悉IND提交流程，包括eCTD格式要求和IND修正案的反馈时间线。
- 临床（Clin）：设计临床试验时考虑使用替代终点作为主要结果测量，并评估短期和长期安全性监测策略。
- QA/QC：确保CGT产品的CMC信息符合FDA要求，并在BLA提交前验证所有分析方法。
适用范围：
本文适用于开发细胞和基因治疗产品的Biotech、大型药企、跨国药企，以及CRO和CDMO等企业类别。涉及的产品类型包括化学药和生物制品，特别针对创新药或仿制药、生物类似药等注册分类。发布机构为美国FDA。 要点总结： - IND提交与质量控制：强调了IND提交流程的重要性，包括eCTD格式要求和IND修正案的反馈时间线。
- 与FDA的互动：明确了不同类型会议（如INTERACT和pre-IND会议）的目的和准备要求。
- 产品开发考虑：强调了产品特性、关键质量属性和分析方法的重要性，以及在产品开发过程中的适用性。
- 非临床研究：详细讨论了动物模型选择、产品选择、肿瘤形成性研究和毒理学研究的设计和要求。
- 人体试验：强调了临床试验设计、终点选择和安全性数据监测的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
