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【问答整理】细胞和基因治疗的CMC和GMP监管和产业研讨会
出自识林
【问答整理】细胞和基因治疗的CMC和GMP监管和产业研讨会
2023-04-11
2023年3月30-31日，IPEM教学项目和识林知识平台，联合中国药品监督管理研究会细胞 与基因治疗 产品监管研究专委会，邀请GMP指南再版修订撰写专家，及中美药监和产业专家，在北京大学举办“细胞和基因治疗产品的CMC和GMP监管和产业研讨会 ”。会议由中国药品GMP （2010年修订）起草小组主要执笔人之一，药品GMP指南再版修订工作无菌制剂分册起草小组组长张华老师主持；讨论与问答环节由永泰生物创始人、首席执行官、联席首席科技官王歈博士主持。现将交流过程的精彩问答摘录部分，与大家分享。
Q：CAR-T产品要变更到新厂房，至少要在哪个阶段变更？
厂房变更 的项目，往往在实际项目过程中会伴随着关联变更，如：工艺变更 、物料变更、设备变更 等，需进行全面的风险评估，确认变更的范围、对产品、工艺等的影响程度，制定相应的变更实施计划，必要时还须以产品技术转移 的方式，开展相关的工艺研究工作。对于CAR-T 产品而言，建议在关键临床试验 前完成搬迁至新厂房的变更。可获得变更至新厂房后的产品工艺和临床研究数据，以支持产品的安全性、有效性、质量可控性的结论。如果是在关键临床试验后完成的搬迁至新厂房的变更，则需要更多的产品知识以支持变更前后的可比性 研究。
Q：细胞和基因治疗产品开展无菌工艺模拟试验（APS）时，有什么特殊的注意事项？
无菌工艺 模式试验（APS）是无菌产品生产的关键验证项目。细胞 和基因治疗 产品的生产工艺 复杂，无菌挑战较大，可以参考PDA TR 22 Process Simulation for Aseptically Filled Products，结合细胞和基因治疗产品的生产特性开展APS，总体注意事项大致介绍如下：
应关注无菌边界，即APS的覆盖范围。如：以接收供者材料开始作为APS的起始点；
对于灌装 生产使用不同规格的包装容器开展灌装，就不适用于细胞和基因治疗产品；
应详细设计关键操作的模拟及样品的培养，其培养结果应用于判断APS是否成功。如CAR-T产品生产过程对中间产品 的取样 操作、物料 /物品的无菌处理后的转移、安装操作等；
当使用一次性系统，尤其是使用事先组装好、已灭菌 待使用的一次性系统，APS中要模拟无菌连接，确保连接方面不会引入污染 风险；
生产车间有多条生产线，首次投入使用，均需进行APS；后续的周期性验证中，企业应综合评估，识别最差条件，如生产工艺中更多的开放操作、硬件设施相对存在局限、人为干预操作数量、生产工艺复杂程度等，结合实际情况并开展APS。
Q：细胞治疗产品、体内基因治疗产品变更病毒载体时，国内和欧美的要求有哪些异同？
细胞治疗 产品的病毒载体是作为基因传导的载体，本身不是药品，体内基因治疗 产品，病毒如AAV，本身就是药品，侧重点不同。前者是一个关键原材料，或是DS，后者本身是药品，变更 的关键性分析上，后者是更关键。变更的可比性 研究可参考相关指南，如：CDE发布的：《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》 、ICH Q5E 《Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process 生物技术产品/生物制品在生产工艺变更前后的可比性》 、FDA发布的《Chemistry, Manufacturing, and Controls Changes to an Approved Application: Certain Biological Products某些已批准申请的生物制品 CMC 变更》 、EMA发布的《Comparability considerations for advanced therapy medicinal products (ATMP) Questions and answers先进疗法药物可比性考虑问答》 和《Reflection paper on statistical methodology for the comparative assessment of quality attributes in drug development药物研发中关于质量属性可比性评估的统计方法学的思考性文件》 。
Q：早期临床阶段和IND申报阶段，如何分别评估细胞培养基变更的影响？
在早期临床阶段属于产品知识不断积累阶段，因此细胞培养基 变更，按照物料变更开展相关研究和评价即可。在IND 申报阶段开展细胞培养基变更，这属于关键工艺变更，对产品的药学、临床研究 结果等均有可能带来较大的差异，因此，建议在关键临床之前即开展相应的研究，以获得临床数据用于判断培养基 变更是否会带来影响。
Q：基于细胞治疗产品的CDMO公司，在开展审计时，需要重点关注哪些项目？
对于CDMO的审计工作，可参照GMP的要求开展系统的审计，如相关资质的检查、质量管理体系 的运营情况检查，如：厂房设施设备、物料管理、生产管理 、质量控制 等系统运营、管理情况的现场审计 。同时还可以根据合作的范围、产品特点等开展针对性的审计，如：产品工艺来自CDMO，则审计过程中，需要关注CDMO对工艺、产品的认知是否达到满足产品质量要求的程度；其次是在实际生产过程中，CDMO可能会存在共线生产，因此在审计过程中需要重点关注其防止污染 、交叉污染 、混淆 和差错 的能力及其控制策略 。
Q：基于欧盟和我国药品监管要求，细胞和基因治疗产品在临床样品制备和商业化生产阶段，主要差异是什么？
不同阶段的要求不同，对产品的理解、时间管理、资金投入等均有差别。临床试验用样品 制备在我国有相应的GMP附录，欧盟的ATMP指南中涉及了临床试验用样品制备的相关要求。对于商业化生产 阶段，我国的《细胞治疗产品生产质量管理指南》 是在参考了欧盟ATMP指南的基础上，结合我国实践特色起草的，基本原则是一致的，但在同情用药部分，由于不属于我国GMP 范畴，故未包含在内。ATMP指南关键原材料（如载体）生产的要求比国内要求更宽容，如国内要求病毒载体 、质粒和细胞治疗 产品必须完全分开，但ATMP指南中没有那么绝对，设定了一些允许的条件。详细内容可参见相关指南。
Q：异体和自体细胞产品如何开展产能扩增？
自体细胞产品，从目前的认知，基本上只能以增加批次、设备、人员等方式来增加产产量，扩产带来的风险包括但不限于：企业在面临扩增生产后带来的生产批次 增加，人员培训 、设备运维、工艺的稳健性研究等方面是否与之匹配。异体细胞产品，则可参照单克隆抗体 药品生产经验，通过更换更大的生物反应器来扩产，但如何开展工艺研究，确定工艺参数范围，是否可以在更大规模下生产出符合预期的产品；当产能扩增项目研究工作开展中，还需要关注其他业务板块，如QC 、公用工程、电力、物料贮存等业务板块的综合能力是否与之匹配。
Q：如何通过临床试验，建立细胞治疗产品稳定性研究策略？
以细胞治疗产品为例，其产品稳定性 研究一般是基于健康人的样本来开展稳定性研究。其考察指标还是要基于产品特性综合确定。而产品稳定性研究的具体策略，可参考传统的生物制品稳定性 研究。但其独特性在于：需要关注产品的运输稳定性、使用稳定性，以模拟实际临床使用的条件来开展研究。
Q：供者材料的采集和产品在医院端的使用环节对产品质量和患者安全至关重要，如何开展医院端相关工作的规范化管理？
虽然医院端人员不是药品生产企业全职人员，但作为企业与患者之间必须的环节，在样本采集与产品回输环节，扮演了重要的角色。因此，企业需建立对于医疗机构参与工作的管理机制，如：单采血的操作，需要建立医疗机构、运输商的合格清单，并对相关人员开展培训并进行必要的培训效果确认；采血过程应有相应的记录，以便追溯采血操作过程的关键信息；尤其是医院端采集样本过程中所使用到的试剂、耗材的合规性，需要定期跟踪评价；采血后的样品，应使用经过确认的运输条件，由确认合格的承运商转运至工厂。在运输验证项目中，首先需要考察供应商的资质、运输 能力、运输过程中的质量控制 能力等；其次在验证过程中可使用健康人细胞作为运输验证的物料，考察其运输温度、运输时间的对物料的影响；在实际生产阶段，企业仍需收集患者细胞的运输时间、运输温度下的工艺表现数据，以持续建立产品知识；到达工厂后，需要确认样品的包装是否完整，如存在泄漏则应按照偏差 处理。
Q：细胞治疗 产品作为注射剂 生产的批量小，如果按照传统的药品取样检测，需要的样品数量占批量的比例较大，是否可以用中间过程的质量控制 检测结果如无菌 、病毒检测等项目检测结果用于成品的检测报告支持产品放行？
基于最终成品的检测，有其特有的含义。由于产品批量小、样本量不足等客观情况下使用中间产品 结果替代成品检测用于报告，还需评估工艺过程、贮存过程是否会带来进一步的污染 而导致中间产品检测结果无法代表成品检测结果。如：产品的无菌检测、病毒检测等项目，需要评估其中间产品取样的具体环节以及取样后的工艺过程、贮存过程中是否会引入更多的污染，而导致其检测结果无法代表成品的质量。在GMP附录《生物制品》第五十七条 中间产品的检验应当在适当的生产阶段完成，当检验周期较长时，可先进行后续工艺生产，待检验合格后方可放行成品。第五十八条 必要时，中间产品应当留样，以满足复试或对中间控制 确认的需要，留样数量应当充足，并在适宜条件下贮存。这类情况更多的是考虑到部分产品需要加入佐剂，一旦添加佐剂后，部分项目无法完成检测，这种情况下可以使用中间产品检测结果用于成品检测的报告。同时，还提到中间产品应当留样。
Q：使用纸质版和计算机化系统 建立产品追溯系统，有哪些关注点？
产品追溯系统是药品生产全过程信息的采集、控制和保存为基础，应覆盖物料进厂至产品出厂的全过程，实现对原料 、辅料 和包装材料 的采购及验收、中间品生产环节、成品生产环节、产品检验环节、产品仓储环节和销售物流等全部环节关键参数的监测与控制（出处：药品生产全过程数字化追溯体系建设和运行规范-上海市市场监督管理局）。其所记录的数据不论纸质系统还是计算机化系统，均应符合《药品记录与数据管理要求（试行）》 的要求。同时，由于细胞治疗 产品尚属于新兴技术，因此更多的涉及到研发阶段的内容，因此建议一并涵盖在追溯系统中。
Q：如何规范开展可能接触含有传染病病原体供者材料的人员的行为管理？
对于可能接触含有传染病病原体供者材料的人员管理，需要对其进出生产区进行严格管控，在该区域完成生产操作的人员不得随意进入其他生产区域 。同时需要对该生产区人员进行必要的疫苗接种、生物安全教育、应急措施等个人防护的培训。同时，该区域应为独立区域，即人员 /物料 进出通道相对独立，空调系统等公用工程设施独立配置等。必要时应按照生物安全防护等级的要求设计。
Q：如何开展细胞和基因治疗产品的废弃物管理？
《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》 第九条（十一）生产过程中含有传染病病原体的污物、废弃物或可疑污染物品应当原位消毒，完全灭活 后方可移出工作区域。处理过程应符合国家医疗废物处理的相关规定。因此，对于废弃物管理可以参照生物安全管理 要求，采取原位灭活的方式进行灭活后转移出生产区。
Q：对于生产用物料，是否可以基于一定数据的积累以减少物料的检验项目，或降低检验频率？
物料管理过程中是否可以减少物料的检验 项目或降低检验频率，需要基于企业实际情况综合评估，包括但不限于：物料在处方工艺中所处的关键程度；供应商管理 工作的深度和广度；以及与供应商所供物料的质量水平等。在评估减少哪些检验项目时，对于安全性检验项目，如最终直接介入产品的项目不建议减少；与最终上市产品功能直接相关的项目，企业可以根据自己的情况来考虑。
Q：质粒顺时转染工艺生产的慢病毒载体的RCL检测每批均检测的前提下，其生产终末细胞（EOPC）是否可以仅对代表批次（比如1批或3批）检测？
建议每批都做RCL检测。因为慢病毒的RCL检测，一个是病毒的样品，另一个是EOPC的，实际上它代表的是不同的敏感度，EOPC产生RCL是随机的，理论上不能代表批次的检测结果。
Q：如何开展冻存的单采血从D级洁净区往B级洁净区的洁净传递操作？
尽可能按照逐级递进的设计方式，即D级洁净区 往C级洁净区传递后，经过相应的净化、除菌过程再传入B级洁净区；或通过VHP传递窗传递，但需要验证VHP对细胞的影响；如果不能耐受VHP，也可以选择使用杀孢子剂 、75%乙醇等消毒液对其包装表面进行擦拭后经过传递窗进入到相应洁净区。不论选择哪种传递方式，均需经过验证，以确定传递过程不对产品质量造成影响。
Q：如何选择合适的生物安全柜开展慢病毒载体的培养？
基于细胞 与基因治疗 产品的特性，细胞本身也存在潜在的病原体污染，因此不能只考虑病毒载体的污染。因此在进行商业化生产厂房设计选择生物安全柜，建议将生物安全柜的进风统一由空调净化系统提供，对于排风，在经过过滤后统一排风至室外的方式进行设计。而二级生物安全柜有两种形式，A2型安全柜内的气体经过过滤后30%排回到室内、70%在柜内循环;B2型安全柜的排出气流经过过滤后经过外挂风机和通风管道达到100%外排到室外。但从空调系统 统一控制进、排风，便于生产过程的环境控制 。
识林-柴胡
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岗位必读建议：
QA（质量保证）：确保所有变更符合质量标准和法规要求。 生产（Production）：遵守变更后的工艺流程和控制参数。 研发（R&D）：评估变更对产品安全性、有效性和稳定性的影响。 注册（Regulatory Affairs）：负责变更的注册申报和文件更新。 文件适用范围：
要点总结：
主体责任和持续合规 ：持有人需承担全生命周期管理义务，确保变更后的生物制品持续符合技术要求。变更风险评估和管理 ：持有人必须进行风险识别、评估和管控，基于风险设计变更规划。变更可比性研究 ：通过一系列研究验证变更前后产品的可比性，包括工艺、质量和稳定性方面。关联变更 ：考虑一项变更可能伴随的其他变更，进行总体的变更可比性研究。辅料和包材变更 ：涉及辅料、包材的变更需遵循相关规定，进行必要的研究和评估。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证） ：应深入理解本指南以确保生产质量管理符合规定。生产管理 ：需根据指南细化生产操作流程，确保合规性。研发 ：在细胞治疗产品的研发阶段即考虑生产质量管理要求。临床 ：了解生产质量管理对临床应用的影响，确保产品安全有效。文件适用范围：
文件要点总结：
生产质量管理特殊性 ：强调了细胞治疗产品生产过程中的生物安全、个体化差异、无法终端灭菌等特点。风险评估与控制 ：要求企业对生产全过程进行风险评估，并制定风险控制策略。供者材料管理 ：明确了供者筛查、材料接收、质量评价等要求，强调了供者材料的合法性和安全性。生产环境与设备要求 ：规定了生产区域的隔离、洁净度级别和设备的密闭性等要求。产品质量管理 ：包括留样、放行前质量检验、批记录保存及应急处理规程等。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：确保所有变更遵循FDA的CMC变更指南，进行彻底的变更评估和必要的验证。 生产（Production）：在实施变更时，遵守批准的制造过程和控制策略。 研发（R&D）：在产品开发阶段考虑CMC变更的潜在影响，确保产品设计的灵活性和稳健性。 注册（Regulatory Affairs）：负责向FDA提交变更通知，并确保所有提交材料符合要求。 文件适用范围：
要点总结：
变更报告类别 ：根据变更对产品质量影响的风险程度，分为PAS（重大变更）、CBE30/CBE（中等变更）和AR（微小变更）。变更评估与实施 ：申请人需全面评估变更对产品质量的影响，并记录。有效设计和管理的变更流程是成功实施变更的关键。提交变更至FDA ：申请人应明确标注变更报告类别，并提供详尽的变更描述和数据以证明变更前后产品质量的一致性。可比性协议（CP） ：申请人可提交CP以评估CMC变更对产品质量的影响，经FDA批准后可简化报告类别。已批准条件的变更实施 ：对已批准条件的变更需遵循本指南的报告分类建议或与FDA商定的条款。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
研发（R&D） ：应深入理解制造过程变更对生物技术/生物产品的影响，并参与相关技术信息的收集。质量保证（QA） ：必须熟悉本指南，以确保产品质量、安全性和效力在制造过程变更后得到适当评估。注册（Regulatory Affairs） ：需掌握本指南内容，以指导药品注册过程中的技术文件准备和提交。生产（Production） ：应了解制造过程变更的评估原则，确保变更不会对产品质量造成不利影响。文件适用范围：
文件要点总结：
变更后产品比较原则 ：强调了变更后产品与变更前产品在质量、安全性和效力方面的比较原则，确保变更不会对药品产生不利影响。质量考量 ：详细讨论了分析技术、特性、规格和稳定性等质量方面的考虑因素，以及如何在制造过程变更后评估这些因素。制造过程考量 ：强调了对变更前后的制造过程进行细致评估的重要性，包括过程控制和验证。开发阶段的可比性证明 ：说明了在产品开发过程中进行可比性研究的重要性，以及如何使用非临床和临床数据来支持变更后产品的适用性。非临床和临床考量 ：讨论了在计划非临床和临床研究时需要考虑的因素，以及这些研究如何帮助证明产品可比性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位建议：
QA：确保记录与数据管理符合法规要求，监督记录的准确性和完整性。 生产：遵循记录管理规程，保证生产过程的记录真实、准确。 研发：确保研发过程中数据的采集、处理和存储符合规定。 注册：在药品注册过程中，确保提交的记录与数据符合监管要求。 适用范围说明：
文件要点总结：
记录与数据定义： 明确了数据和记录的定义，包括其类型和形式。记录类型与管理： 规定了记录的类型、管理措施、以及电子记录与纸质记录的同等功能要求。电子记录系统要求： 详述了电子记录系统的设施配置、功能要求和用户权限管理。数据管理规范： 包括基础信息数据、行为活动数据、计量器具数据和电子数据的管理措施。记录与数据的生命周期管理： 从记录的创建、更改、保存到销毁的全过程管理要求。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位解读：
QA（质量保证） ：必读。应确保所有生产活动符合GMP要求，监控生产过程，保证产品质量。注册 ：必读。需熟悉GMP规范，以确保注册文件和申报材料的合规性。生产 ：必读。应根据GMP要求组织生产活动，确保生产过程的规范性。研发 ：参考。在产品开发阶段考虑GMP要求，为后续生产打下基础。临床 ：参考。了解GMP对临床试验用药品的特殊要求，确保临床试验的合规性。适用范围说明：
文件要点总结：
原料血浆管理 ：强调原料血浆的质量和来源合法性，以及生产过程中病毒去除和/或灭活的严格控制。人员资质要求 ：明确企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人的资质和经验要求。生产设施和设备 ：规定血液制品生产厂房、实验室的独立性和专用性，以及防止交叉污染的措施。原料血浆检验与追溯 ：要求企业对原料血浆进行严格检验，建立追溯系统，确保可追溯性。生产和质量控制 ：强调生产过程中的温度验证、体外诊断试剂管理、病毒污染和安全风险评估，以及信息化记录的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。 适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系概述 ：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。产品质量实现要素 ：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。质量保证要素 ：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。质量风险管理 ：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。质量管理系统文件 ：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
