首页 > 资讯 > FDA 官方开展的仿制药研究课题概要：复杂给药途径（上篇）

出自识林

2025-09-05

*题图截取自报告。

在《2024财年GDUFA科学与研究报告》中，FDA利用内部资源和外部合作，在九大领域开展了超过70项研究课题，涵盖当前仿制药研发、审评以及监管科学的重大课题，旨在全面促进仿制药产品开发和可及。

如今的仿制药开发已不同以往，在质量和成本的双重压力下，我国仿制药企业有必要迎头赶上，走在技术的最前沿，同时也要立足中美市场并走向全球。FDA的研究能够提供与一般指南不一样的独特角度，不仅提示开发方向，也可解决实际问题。

识林将逐一编译报告内容，包括代表性课题内容、课题目录以及已发表文献清单，陆续发布，供我国仿制药企业查阅参考。

在GDUFA III期间，一个主要科学与研究优先领域是提高复杂给药途径仿制药生物等效性（BE）的效率。该领域研究的进展侧重于理解制剂成分以及其他因素如何通过复杂给药途径影响药物吸收，建立体内预测模型，并识别相应的BE失败模式，从而开发高效的BE方法。报告通过4个小节介绍相关研究工作，分别是“局部作用胃肠道药品与口腔/舌下药品”，“吸入和鼻用药品”，“眼用和耳用药品”，“局部外用药品”。本章篇幅较长，为便于阅读，分为上下两篇发布。上篇介绍“局部作用胃肠道药品与口腔/舌下药品”，“吸入和鼻用药品”内容。

局部作用胃肠道药品与口腔/舌下药品

局部作用药品的PBPK模型

资助项目U01FD007660的研究目标是开发一个经验证的基于生理的药代动力学（PBPK）模型（例如基于PBPK模型的虚拟BE试验模拟），为评估胃肠道（GI）局部作用药品的BE提供支持性证据。研究人员采用市场上可获得的品牌药和仿制药（包括布地奈德、柳氮磺吡啶和美沙拉嗪）用于体外释放测试。此类测试在生理相关条件下进行，模拟健康受试者以及溃疡性结肠炎或克罗恩病（CD）患者的肠道生理状况，使用生物相关介质测量体外释放曲线，并将结果整合到相关的PBPK模型中。研究人员评估了多种不同的整合方法，进而开发了PBPK模型来描述布地奈德、柳氮磺吡啶和美沙拉嗪在健康受试者中的PK，并建立了体外到体内的外推（IVIVE）。

对于布地奈德迟释片，使用USP 4装置并序贯更换溶出介质（即，空腹状态模拟胃液（FaSSGF）），随后为空腹状态模拟肠液（FaSSIF）和空腹状态模拟结肠液（FaSSCoF））获得了体外溶出数据。由这些溶出数据提供信息的PBPK模型大体上描述了相应的布地奈德PK曲线。

此外，为了构建柳氮磺吡啶和美沙拉嗪PBPK模型，进行了大量工作以将肠道微生物组纳入GastroPlus中。这项研究有助于模拟柳氮磺吡啶在结肠腔内细菌介导下生物转化为美沙拉嗪的过程。这个新模型将预测溃疡性结肠炎或CD患者体内API的局部和全身浓度。

另一项外部研究资助（U01FD007662）旨在检验胃肠道局部作用药物的全身和局部药物暴露之间一致性的假设。该研究使用一组计算机模拟（in silico simulations）研究发现，在评估布地奈德的一个假设性处方时，局部肠道和全身BE指标之间可能存在差异（PMID: 37765205）。随后，研究团队调查了使用IVIVE-PBPK建模来模拟三种含有美沙拉嗪的不同制剂（Pentasa，Lialda，和Apriso）的局部肠道BE指标，确认是否会重现全身BE指标的临床结果。研究团队还检测了Pentasa，Lialda，和Apriso在生物相关介质（包括FaSSGF、FaSSIF、进食状态模拟肠液（FeSSIF）、pH 6.0磷酸盐缓冲液和FaSSCoF介质）中的溶出曲线，开发PBPK模型，并通过整合在各种介质中的溶出曲线来预测三种美沙拉嗪产品（即Pentasa，Lialda，Apriso）的PK曲线，从而确定一种生物预测性溶出方法。美沙拉嗪PBPK模型的进一步验证正在进行中。

研究亮点：基于模型的口腔给药IVIVC和IVIVE

口腔给药作为传统口服给药途径的替代，可以增强药物的吸收，也为特定人群（如儿童）带来好处，引起广泛关注。当药物在口腔内给药时，一部分剂量可以通过口腔和舌下黏膜直接吸收。通常大部分剂量被吞咽，经过胃部，沿着GI道移动并吸收。

制剂处方的差异和/或某些辅料的存在可能会改变药物从口腔黏膜以及GI道的吸收。为了鼓励更多的口腔给药仿制药品开发，研究项目75F40120C00150目的是建立一个稳健的体外/计算机模型，以阐明辅料的影响并预测由口腔和GI吸收产生的血浆PK。模型开发所需数据来自API跨人源细胞培养模型（舌下（HO-1-u-1）和口腔黏膜（EpiOral））的体外渗透试验数据，其结果可用于定量评估组织扩散率（图1A）和与组织屏障相关的剂量分数（图1B）。

图1 体外APIs的口腔渗透性

除了描述处方辅料对限制API渗透粘膜屏障以及在口腔、胃和小肠内溶解的屏障特性的影响外，本研究的主要目标是建立基于PBPK模型的体外-体内相关性（IVIVC），使研发人员能够预测不同处方组成对体内PK的影响。

为实现这一目标，研究人员在MembranePlus中开发了一个机制性计算机模型，描述体外EpiOral模型，以确定体外口腔黏膜屏障内的API特性（包括药物扩散系数Dm和上皮组织中未结合分数fut）（图2A）。同时，使用GastroPlus开发了基线PBPK模型，利用已发表数据描述舒芬太尼、芬太尼、丁丙诺啡、唑吡坦和利扎曲坦在静脉和口服给药后的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）。然后使用基线模型来描述这些API和药品在以口腔膜剂或口腔崩解片或舌下溶液形式给药后的全身暴露。使用体外Dm和fut值估算API从口腔的体内吸收（图2C）。研究针对五种化合物，使用一致的缩放因子来增强临床PK预测，验证IVIVE方法。

下一步研究将包括检测药品的体外溶出曲线（图2B）并为每个药品开发IVIVE。因此，这些PBPK模型将能够预测口腔给药后药品的体内口腔吸收（图2D）。一旦研发成功，即可开发出具有一致缩放因子的基于PBPK的新IVIVE方法，可用于预测多种API和药品在口腔给药后的临床PK，并可能支持仿制乃至创新口腔药品的开发。

此外，为了进一步阐述图2A中描述的工作范围，对五种API的体外EpiOralTM渗透性数据进行卷积，以获得它们各自的Dm和fut值。描述体外EpiOralTM渗透性测定的计算机机制模型（在MembranePlus中开发）通过输入其Dm和fut值，进一步用于预测观察到的API及其相应药品的数据（图3）。其中四种药物没有显示出辅料效应，因为从纯API渗透性数据获得的Dm和fut值能够描述API从相应药品中的渗透。只有柠檬酸芬太尼药品（Fentora）表明辅料对渗透性有影响，在MembranePlus中被建模为时间依赖性Dm（图3）。

图2使用MembranePlus构建的用于器官型EpiOral模型的体外机理模型示意图（A）。IVIVE方法用于预测口服剂型的计算机模拟体内药代动力学（C）。体外溶出度测量结果（B）被整合到PBPK模型（D）中，以实现口腔药物的体内颊吸收

图 3五种API和药品（DP）在供体腔内给药后，在体外EpiOral组织模型组织中的计算机模拟时间浓度曲线。线表示模型模拟，点表示供体腔（红色）、颊侧组织（绿色）和受体腔（黄色）的观测平均数据（n=3）。

研究项目清单及成果如下（翻译仅供参考）：

吸入和鼻用药品

气溶胶羽流动力学

由悉尼大学进行的与干粉吸入器（DPI）产品相关的研究（项目75F40122C00182和75F40122C00202）探索了替代分析技术，以更好地理解气溶胶羽流动力学，并确定沉积粉末混合物中活性药物成分的形态、化学组成和分布。

替换为抑制全球变暖的推进剂

FDA优先开展了一项研究，目的是深入理解向低全球变暖潜能值（LGWP）推进剂过渡过程中的复杂性与挑战（项目75F40123C00186）。这项研究比较两种市售MDI与使用LGWP推进剂（HFA-152a和HFO-1234ze）和类似容器密闭系统制造的模型制剂的体外性能特征。研究人员正在开发替代的BE表征方法，以灵敏地检测基于HFA-134a和LGWP推进剂的制剂之间的性能差异。

儿科鼻用制剂模型

对于鼻用药品，与弗吉尼亚联邦大学合作的研究已经完成。该研究使用已开发的解剖学儿科鼻腔模型评估鼻喷雾剂的体外区域鼻腔沉积（项目75F40120C00172）。该研究还包括开发一种结合计算流体动力学（CFD）和PK的建模方法，以促进进一步探索体外指标对体内药物递送的影响。这些研究主要针对两种商业鼻用混悬喷雾剂（Flonase Sensimist和Nasacort）以及两个儿童年龄组（2-6岁和7-11岁）。结果表明，更小的雾滴和更宽的喷雾形态可能会在体外实验中提高药物的后部沉积量。此外，通过对比儿童与成人的体外后部沉积数据（基于同一研究人员前期的研究成果），研究发现儿童鼻内给药的效果可能更稳定高效。

局部作用PBPK模型

其他涉及OINDP的持续研究包括聚焦于定量方法和建模的资助和项目，这些研究探索改进现有模型以及开发支持模型验证的新方法。关于局部作用PBPK、CFD和群体PK研究的具体细节分别在第7章的“非口服给药药品的机制建模”和“定量临床药理学”小节中详细讨论。值得注意的是，局部作用的PBPK和CFD研究结果促成了首次提出使用机械模型来支持吸入药品的多个PSG指南。

研究亮点：喷雾干燥的磷脂多孔颗粒（PPP）表征

喷雾干燥的磷脂多孔颗粒（PPP）是基于脂质的微粒，由于其纳米级多孔结构而具有超低密度。与传统的药物辅料混合物相比，PPP能够实现更高的载药量、剂量一致性和肺部沉积效率，因此越来越多地用于口服吸入药品（OIDP）。随着使用PPP平台获批的OIDP数量不断增加，FDA在2024财年基于内部研究的支持发布了一系列FDA草案PSG。

研究人员对商业MDI和DPI制剂进行了物理化学和形态的评价，同时使用内部自制PPP制剂对生产工艺和制剂变量进行了研究。研究采用扫描电子显微镜（SEM）检查PPP的形态特征，并使用机器学习（ML）方法分析药品的SEM图像中的粒度和孔径分布（图1），还利用了一系列其他分析方法，包括级联撞击器、激光衍射（LD）和形态导向拉曼光谱（MDRS），将空气动力学粒度分布（APSD）结果与其他粒度分布测量技术的结果进行比较。总的来说，这些研究确定了一套用于对基于PPP的OIDP进行全面形态、物理化学和空气动力学粒度评估的表征技术，为建立基于PPP的OIDP质量评估监管框架奠定基础。

图1 SEM 图像（放大倍数 20 kx），包括背景（灰色）、颗粒表面（绿色）、孔隙（红色）和凹痕（蓝色）

研究项目清单及成果如下（翻译仅供参考）：

识林-梓

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