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FDA 定稿 ANDA 提交质量管理规范指南

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出自识林

FDA 定稿 ANDA 提交质量管理规范指南
ANDA
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笔记

2022-01-27

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美国 FDA 于 2022 年 1 月 26 日发布了《ANDA 提交质量管理规范》定稿指南，指南强调了简化新药申请（ANDA）中常见的、反复出现的缺陷，这些缺陷可能导致审批延迟。指南还就潜在和当前申请人如何避免这些常见缺陷提供了建议，这可能会减少满足 ANDA 批准要求所需的审评周期数。

多个审评周期效率极低，需要申请人和 FDA 提供大量资源，并延迟患者获得更实惠的仿制药。通过向申请人提供如何避免这些常见缺陷的建议，指南将帮助申请人提交高质量、完整的申请，从而使得 FDA 可以在第一个审评周期内批准药物。

该定稿指南的草案版本最初于 2018 年 1 月 4 日发布。FDA 表示已经最终定稿并修订了该指南文件，以回应“在指南定稿时收到的关于指南草案的反馈意见，并进行了少量编辑和其它编辑性更改以提高清晰度。修订包括澄清与专利和专营权缺陷有关的建议，以及与原料药有关的产品质量缺陷的建议。还澄清了与 ANDA 相关提议使用与相关具体产品指南中的建议不同的生物等效性方法的建议。”

这份 35 页的指南确定了在 ANDA 中发现的具体问题和缺陷，并提供了避免这些缺陷的方法。最终目标是帮助减少导致 ANDA 批准延迟的审评周期数。FDA 意识到他们无法在一份文件中识别和提供所有缺陷的讨论，所以提供了 ANDA 审评中最常见的反复出现的问题。指南涵盖了关于专利和专营期缺陷、标签缺陷、产品质量缺陷、生物等效性缺陷四大方面的一般性问题，每部分都提供了更详细的细节。

定稿指南目录翻译如下，全文翻译将很快上线，请关注识林网站或APP。

I. 介绍

II. 背景

III. 专利和专营期缺陷

A. 法律诉讼立案的记录和通知
B. 法律诉讼的解决或上述
C. 第四段声明的通知
D. 橙皮书中新增或修订信息
E. 尚未获批ANDA的增补
F. 商业上市通知

IV. 标签缺陷

A. 容器标签和说明书草稿
B. 容器标签和说明书的充分区分
C. 标签格式
D. 注射剂产品
1. 包装类型
2. 产品规格
3. 金属箍和盖顶封

V. 产品质量缺陷

A. 原料药
1. 原料药起始物料
2. 原料药生产工艺
3. 杂质
4. 分离的中间体的质量标准
5. API质量标准的论证
B. 制剂
1. 建立关键质量属性
2. 杂质：鉴定、控制、界定
3. 辅料
4. 分析方法验证
C. 溶出度（生物药剂学）
1. 当不能采用标准化溶出方法，内部溶出度检验方法的开发和验证
2. 溶出度可接受标准
D. 设施
1. 生产设施的识别
2. 迎接检查
3. 合同生产设施的选择，以及CGMP
E. 商业化生产工艺
F. 微生物学考虑
1. 中间过程微生物负荷检验和可接受标准
2. 细菌内毒素检验方法的描述和验证
3. 支持额外贮存时间的微生物学数据

VI. 生物等效性缺陷

A. 生物样本分析数据
B. 临床总结
C. 与具体品种指南的偏离
D. 体内BE试验相关的BE和安全性信息
E. 配方和辅料的区别
F. 按照21 CFR 314.99(b)的豁免

作者：识林-Aspen
识林®版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。

适用岗位：

  • QA（质量保证）
  • 注册（Regulatory Affairs）
  • 研发（R&D）
  • 生产（Production）

工作建议：

  • QA：确保ANDA提交的质量管理体系符合FDA指南要求，监控DMF的变更并及时更新。
  • 注册：熟悉ANDA提交流程和要求，准备和提交符合FDA要求的文件，包括专利声明和标签信息。
  • 研发：在药物开发阶段考虑FDA指南中关于药物物质和药物产品的质量属性，确保ANDA申请中的技术内容准确无误。
  • 生产：确保商业化生产过程与ANDA申请中描述的一致，准备接受FDA的现场检查。

适用范围：
本文适用于化学药品的ANDA（仿制药申请），包括原料药和制剂，由美国FDA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。

要点总结：

  1. 专利和独占权缺陷：强调ANDA申请中专利声明的重要性，包括专利挑战通知和法律行动的及时更新。
  2. 标签缺陷：明确要求ANDA的标签与RLD（参比制剂）保持一致，除非有特定例外，并强调标签格式和颜色区分的重要性。
  3. 产品质量缺陷：详细讨论了药物物质和药物产品的质量管理，包括API的起始物料选择、制造过程、杂质控制和关键质量属性的确定。
  4. 生物等效性缺陷：强调了生物分析研究数据的完整性和方法验证，以及临床总结数据的准确性和完整性。
  5. 微生物学考虑：特别指出了无菌产品在生产过程中的微生物负载测试和内毒素测试方法的重要性。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

在解读FDA发布的《Good ANDA Submission Practices Guidance for Industry》文件时，以下是对该指南的概要解读：

适用岗位：

  • 必读岗位：注册专员（负责ANDA提交）、质量保证专员（QA）、研发人员（R&D）、临床研究协调员（CRC）。
  • 工作建议：
    • 注册专员：确保ANDA提交材料符合FDA要求，及时更新专利信息。
    • QA：监控ANDA的质量控制流程，确保符合cGMP标准。
    • 研发人员：在药物开发阶段即考虑ANDA提交要求，确保产品质量。
    • 临床研究协调员：确保临床研究数据的准确性和完整性，以支持ANDA。

适用范围：
本文适用于化学药品的仿制药（ANDA），特别针对美国市场的药物注册分类，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。

要点总结：

  1. 专利和独占权缺陷：强调ANDA申请人必须提供与RLD相关的专利信息，并根据FDA规定进行专利认证。
  2. 标签缺陷：要求ANDA的标签与RLD保持一致，除非有特定原因导致差异，并需确保标签的安全性和区分度。
  3. 产品质量缺陷：强调药物物质和药物产品的质量控制，包括API的起始材料选择、制造过程、杂质控制等。
  4. 生物等效性缺陷：要求提供完整的生物分析研究数据和临床摘要，确保生物等效性研究的可靠性。
  5. 微生物学考虑：对于无菌药品，需要提供微生物负荷测试和内毒素测试方法的描述及验证。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

必读岗位及工作建议：

  • QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
  • QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
  • 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
  • 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。

适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。

文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

取自“https://lib.shilinx.com/wiki/index.php?title=FDA_%E5%AE%9A%E7%A8%BF_ANDA_%E6%8F%90%E4%BA%A4%E8%B4%A8%E9%87%8F%E7%AE%A1%E7%90%86%E8%A7%84%E8%8C%83%E6%8C%87%E5%8D%97”
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