首页 > 资讯 > FDA 对于吸入和鼻腔仿制药仍需要求临床生物等效性

出自识林

2018-01-18

美国 FDA 官员表示，尽管对于用体外方法证明口服吸入和鼻腔仿制药的生物等效性进行了有前景的研究，但他们仍然期望仿制药企业用包括临床研究在内的证据权重（weight-of-evidence）方法证明生物等效性。

FDA 在 1 月 9 日举行的“仿制口服吸入和鼻腔药品产品研发和生物等效性评估的新见解”公开研讨会上提到了这一点。研讨会的目的是介绍仿制药使用者付费修正案（GDUFA）监管科学研究计划资助的研究项目的成果。这项研究旨在支持科学指南和 FDA 政策的制定，以澄清复杂口服吸入和鼻腔药品（OINDP）的简化新药申请路径，并帮助 FDA 了解与 OINDP 体内表现相关的关键产品属性。

虽然 FDA 和申办人围绕这些复杂仿制药的科学问题已经进行了一段时间的努力，但随着药价争论的激化（葛兰素史克公司的哮喘吸入器 Advair 成为难以对老产品制造更便宜的仿制药的典型之一），这一问题最近发生了新的变化。

就在研讨会后不久，美国审计总署（GAO）发布了一份报告，敦促 FDA 公布其发布 GAO 称之为“非生物复杂药品”指南的计划。在回复该报告的声明中，FDA 局长 Scott Gottlieb 表示，“FDA 正在积极努力的做到这一点。”

证据权重方法

在研讨会上，FDA 仿制药办公室的审评员 Renishkumar Delvadia 表示，证明这类药的生物等效性是具有挑战性的，因为药物递送位于作用部位的局部，如吸入药的肺组织，并且预期的靶效应不主要依赖于全身吸收。常规口服剂型的 BE 研究通常通过比较待测药品和参照产品在血液或尿液中的药物浓度来建立。然而，这种方法不适用于证明用于局部作用的口服吸入和鼻腔药品的 BE，主要是由于局部作用部位的药物与血液和尿液中的药物浓度缺乏相关性。

Delvadia 表示，FDA 使用“证据权重”方法来评估拟议仿制 OINDP 的等效性。这种方法有四个因素来证明药品的等效性：体外 BE 研究；药代动力学 BE 研究；比较临床终点 BE 研究；以及证明处方和器械相同性的研究。在评估药品与参照产品治疗等效时，这四个因素具有相同的权重。

伦敦大学帝国理工学院教授 Andrzej Przekwas 强调了研发 OINDP 仿制药的一些挑战。他表示，其中一个关键挑战是“我们正在处理高度可变的剂型，这会在 OGD 中产生不确定性，并减慢将仿制药推向市场的过程。”伦敦大学是 2016 财年的拨款接受者之一，并且获得一笔拨款用于探索使用计算机模型来了解 OINDP 的体内表现。

根据 FDA ，目前市场上还没有获批的仿制口服吸入药品。不过有一些鼻腔喷雾仿制产品获批。对于通过雾化器输送到肺部的产品也有一些仿制药获批，但 FDA 并不将这些产品归入口服吸入产品的定义范围内。

在研讨会上，学术界代表介绍了开展研究的四个领域的研究成果：

• 使用计算机模型了解 OINDP 的体内表现；
• 使用现实模型预测 OINDP 的局部药物沉积；
• 使用分析工具表征鼻腔悬浮液；
• 预测 OINDP 的溶出方法。

定量吸入器研究

FDA 仿制药办公室治疗表现部门主管 Markham Luke 表示，对于定量吸入器（MDI），目前的体外方法是为了质量控制目的而设计的，可能在预测体内药物沉积方面的使用方面有局限，因为没有充分模拟呼吸道的几何形状和实际使用条件（如，呼吸）。

他表示，可以预测体内药物沉积的“现实”体外方法将有助于评估生物等效性。FDA 在 2016 财年向弗吉尼亚联邦大学（VCU）授予拨款，用以探索作为定量吸入器体内生物等效性研究的替代方法的更好的体外模型的开发。

VCU 大学教授 Peter Byron 解释了他们的研究，他们使用“现实”口腔和咽喉模型来研究药物对上呼吸道的影响。该研究探索了体内肺内沉积。Byron 表示，这项研究使用几何改进的口腔模型来证明可以通过体外模型替代体内生物等效性研究来估算总肺沉积。

研究进展

会议结束时，FDA 官员表示，在探索建立 OINDP 生物等效性的替代模型方面取得了很大进展，但是 FDA 尚未准备放弃证据权重方法。

FDA 的 Dale Connor 承认，为证明体内等效性，申办人承担了沉重的负担开展和支付“大型昂贵的试验”。但在 FDA 放弃平衡方法之前，需要做更多工作来完善一些模型。为突出对平衡方法的需求，Connor 举例说明，在研发仿制抗凝血药华法林（warfarin）时仅依赖一项测试出现的问题。他表示，华法林在药代动力学方面“表现非常好”，但是在临床 BE 研究中，药物在患者中的表现却非常不同。需要证据权重方法来平衡可靠的 PK 数据与不可靠的患者数据。

然而，他表示，从研究中，在对这些临床研究获得更好的替代方法方面，“我们可能会看到隧道尽头的光芒”。“我们似乎有一些非常令人兴奋的替代方法。我不知道我们是否准备好了接受这些方法，但是我们正在取得良好的进展。这将使得这些药品的批准更容易、更简单、更省时。”

FDA 仿制药办公室研究办公室主任 Robert Lionberger 认为，从 GDUFA 研究项目产生的数据对 FDA 对于 OINDP 的审评政策产生了巨大的影响。他表示，这些项目的研究已经使得 FDA 至少发布了 30 个 OINDP 具体产品的指南文件，并且对研发其中一些产品的仿制替代产品提供了更多说明。

但是，Lionberger 指出，想要研发 OINDP 仿制产品的制造商需要超越指南，“为了领先，需要做更多事情。”他还建议想要研发超出指南规定之外的 OINDP 仿制处方的申办人联系 FDA。

2017 财年开展的研究项目包括：

• 巴斯大学（University of Bath）正在使用正交分析方法研究干粉吸入器的微观结构；
• 巴斯大学正在研究正交分析方法证明鼻腔悬浮液制剂的生物等效性；
• 伦敦大学帝国药学院正在研究患者对干粉吸入器气流阻力的感知。

OINDP 2018 财年研究重点包括以下几个方面：

• 通过复杂递送路径改善基于生理学的药物吸收药代动力学模型；
• 对于吸入皮质类固醇开发有关使用 1 秒钟用力呼气容积临床终点 BE 研究的更有效的替代方法；
• 对局部作用鼻腔产品开发临床终点 BE 研究的替代方法；
• 评估用户界面差异对仿制药-器械组合产品可替代性的影响。

整理：识林-椒
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参考资料

• Complex Generics: US FDA Still Wants Clinical Bioequivalence For Inhaled, Nasal Drugs - Pink Sheet