首页 > 资讯 > FDA 对在真实世界证据框架中使用观察性研究犹豫不决

出自识林

2018-12-21

美国 FDA 正在计划制定观察性研究是否能提供真实世界证据（RWE）支持就药品有效性监管做出决定的指南；近日公布的 RWE 框架报告pdf，涵盖了有关回顾性研究的关键问题，并反映出 FDA 对透明度问题的担忧。这份框架报告，对使用观察性研究支持已获批药品宣称的新功效持谨慎态度。

该框架指出，FDA 打算使用真实世界数据（RWD）发布关于观察性研究设计的指南，包括这些研究如何提供真实世界证据以支持就产品功效做出监管决策。然而，该框架讨论了观察性研究证明有效性的能力的固有局限，并阐述了 FDA 计划针对回顾性观察性研究支持在已批准药品标签说明中增加新的功效声明、人群数据、比较效益信息等提出的一系列“关键问题”。此外，这份框架报告还提出了有关观察性研究的透明度问题，表示 FDA 可能会考虑报告要求（类似于 ClinicalTrials.gov 临床研究登记），用于支持确定比较效益的观察性研究。

尽管 FDA 官员对观察性研究所能够做的事情不断表示担忧，特别是那些追溯性研究的能力，提供可靠的效力证据，FDA 对此持谨慎态度并不出乎意外，但却可能使一些利益攸关方感到失望，例如行业申办方，这些申办方希望更多使用观察性研究来支持新的标签声明。

《21 世纪医药法案》规定

依据《21 世纪医药法案》的要求，今年 12 月 6 日发布该框架文件。《21世纪医药法案》指示 FDA 探索如何使用真实世界证据支持批准现有药品的新适应症并满足批准后研究要求。

依据《21 世纪医药法案》，将于 2021 年 12 月公布有关使用真实世界证据做出监管决策的指南草案。依据《2017 年 FDA 再授权法案》要求，FDA 支持的示范项目和试点项目将为该指南提供部分信息。

框架报告讨论了《21 世纪医药法案》要求范围内的真实世界证据范围，以及 FDA 预期将要发布或正在考虑的指南文件。框架报告指出，“FDA 的真实世界证据计划将是多方面的。将涉及示范项目，利益攸关方参与，将高层意见纳入 RWE 评估、促进共享学习和应用框架的一致性的内部流程，以及指南文件，以帮助有兴趣使用真实世界数据（RWD）的开发人员制定真实世界证据，支持机构监管决策。”

框架文件审查了不同类型的真实世界数据，如何应用从这些数据中获得的真实世界证据支持过去的监管决策以及在将来的潜在用途。还讨论了使用 RWD 支持有效性的潜在研究设计，包括随机设计，具有外部 RWD 控制的单臂试验和观察性研究。

证明比较效益的挑战

行业和支付方长期以来一直寻求 FDA 明确如何使用观察数据来支持功效声明。然而，因为基础数据存在局限性，以及这些研究在严谨性和可重复性方面存在问题，FDA 官员已经公开对来自于观察性研究的功效的可信任程度表示出犹豫不决。

真实世界证据框架文件讨论了观察性研究的局限性，建议在确定是否可以依赖此类研究获得治疗效果的实质性证据时应谨慎行事。框架文件指出，“观察性研究已用于支持监管安全性决策，然而，基于医生判断而不是随机分配的治疗分组，对于建立必须加以解决的支持观察性研究对有效性决策的可接受性的因果推断产生了挑战。”该框架文件指出，“尽管观察性研究可能提供了可靠证据，但与观察性研究相比，从随机对照试验中获得药品效果的证据，科学依据更强。”

该框架文件对观察和随机试验已经得到治疗效果类似结论文献中的例子给予认可。但同时指出，“有一些例子表明观察性研究中发现的效果无法在随机试验中重复，或者效果的大小在方向或幅度上有所不同”。

FDA 的 RWE 计划将评估观察性研究在促进药品有效性证据方面的潜在作用。FDA 表示，使用更严格设计的观察性研究来复制随机对照试验结果的努力，可以深入了解在监管决策中使用这些设计的机会和局限性。 FDA 正在资助一项临床试验结果重复项目，该项目正在使用理赔数据来比较观察性研究设计是否能够与 30 项随机对照试验的结果相匹配。

以 2013 年药物流行病学指南为基础

在评估观察性研究是否可以支持标签说明的功效相关变更时，FDA表示，计划采用 2013 年行业和 FDA 员工指南中的多项原则，即“使用电子医疗保健数据开展和报告药物流行病学安全性研究的最佳实践”。该指南包括评估药物流行病学安全性研究中使用的数据来源的建议，强调研究者应在研究开始前向 FDA 提交方案，并在完成后提交最终报告。

FDA 对回顾性观察性研究的关键问题

FDA 表示，即将发布的关于观察性研究是否以及如何设计的指南，可以支持有关产品有效性的监管决策，这些指导将采用并建立在 2013 年指南的基础之上。

框架报告指出，考虑通过观察性研究设计收集的数据是否适合生成 RWE 以支持有效性测定时，FDA 打算评估可能影响绘制可靠因果推断能力的多个感兴趣问题，包括例如作用、现有证据（例如，疾病的自然史）以及如何包含更为多样化的人群可能导致治疗效果的异质性，使得较小的影响规模难以发现的问题”。

对于回顾性观察性研究，FDA 将关注与数据特征、研究设计和分析以及统计学考虑相关的几个关键问题。这些关键问题包括：

• 可以提高有效结果可能性的数据特征（例如，包含相关终点数据，文件记录一致性，没有数据缺失）？
• 研究设计和分析的哪些特征可以提高有效结果的可能性？活性药物对照组能否提高有效结果的可能性？鉴于非随机 RWD 研究中潜在的未测量混杂因素，以及 RWD 的潜在测量变异性，是否存在非劣效性设计的作用？
• 应事先规定哪些敏感性分析和统计学诊断用于采用真实世界证据的观察性研究，以生成获得有效性的真实世界证据？

避免“乱炖”

该框架报告还讨论了观察性研究的透明度问题，以及 FDA 长期以来关注的申办方不断重复观察性研究，参数略有改变，最后达到预期结果的问题。

建立 ClinicalTrials.gov 的目的是通过要求公开注册临床试验并发布结果来提高透明度。然而，该框架报告指出，对于观察性研究没有类似的报告要求，尽管这些研究可能是在该网站上自愿注册的。“可能缺乏前期透明度，尤其是在回顾性观察性研究设计和实施中，加上电子数据集的回顾性分析可以低成本地多次使用变化的研究设计要素，这使得有可能开展大量回顾性研究，直到获得所需的结果，然后只提交有利的结果，就像是预先指定的方案的单一研究的结果，“该框架报告指出。今年 10 月 1 日，在 DUKE-Margolis 卫生政策中心组织的真实世界证据会议上，CDER 负责临床科学的副主任 Robert Temple 将这种重复性分析比喻为“乱炖”。

“FDA 将考虑采取政策来防范此类行为，包括专家和其它利益攸关方的建议，”框架报告指出。例如，FDA 将考虑国际药物经济学和成果研究学会（ISPOR）和国际药物流行病学学会（ISPE）关于治疗有效性研究的良好规程规范（包括透明度和可重复性）的最新工作组建议。2017年公布的ISPOR/ISPE建议涉及七个主题，包括研究注册、结果公布、可重复性、数据来源和利益攸关方参与等。

该框架报告同时指出，FDA还将探讨回顾性和前瞻性观察设计的差异是否需要不同的方法。

作者：识林-Kapok
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参考资料
1. Framework for FDA's Real-World Evidence Program.
2. Sue Sutter. US FDA Is Hesitant About Using Observational Studies In Real-World Evidence Framework. Pink Sheet