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出自识林

2021-10-27

美国 FDA 鼓励制药行业采用先进工艺控制（APC）建模工具来确保生产工艺在受控状态下运行，并表示，这些工艺通常是被动监控而不是主动受控。

FDA 药品制造评价办公室主任 Stelios Tsinontides 在美国药学科学家协会（AAPS）PharmSci 360 会议的预录制视频上表示，“我们的过程能力保持在 2 或 3 个西格玛，因为我们依赖于上个世纪的制造。我们相信我们拥有将这一水平提升到 6 个西格玛水平的工具和能力。”上个世纪的制造指的是 1980s 首创的一套生产工艺改进工具，旨在通过减少可变性来生产无缺陷的产品。

Tsinontides 介绍了如何集成过程分析技术（PAT）工具和多变量统计过程控制（MSPC）以确保过程保持受控状态，以及如何实施这些模型。

FDA 官员长期以来一直表示，将生产过程提高到 6 个西格玛水平（每百万只有 3.4 个缺陷的性能水平）可以减少产品缺陷，降低召回率，生产更高质量的产品，并降低药物短缺风险。

PAT 是推进 APC 的基础

Tsinontides 表示，FDA 于 2004 年发布的过程分析技术（PAT）指南是推进 APC 的“基础”。PAT 制定了创新药物开发、制造和质量保证的框架。该框架促进了通过在加工过程中及时测量来分析和控制制造过程的系统，并结合使用多变量工具来评估工艺性能。但这些工具并未在工业中得到广泛采用。

Tsinontides 表示，“PAT 和质量源于设计（QbD）举措已取得实质性进展；但是，我希望大家同意我的观点：作为行业，我们还没有达到我们在二十一世纪初设定的预期愿景。我们仍然专注于监控而不是控制过程来确保产品质量。”

但 Tsinontides 指出，MSPC“因其在推进 PAT 框架中的制造控制方面的关键作用而在药品制造中获得了相当大的关注。”这些模型的使用“通常与连续制造中的实时放行检测相关联”，因为在这种制造模式中，不能像传统批制造那样在每个单元操作后停止工艺并评估批次。

ICH 指南介绍了如何实施模型

Tsinontides 表示，ICH 质量实施工作组在 2011 年制定了一份“考量要点”文件，以帮助行业实施 MSPC 模型。该文件规定，支持模型的监管申报文件的级别取决于其风险。模型可分为低、中或高影响，具体取决于它们作为产品质量指标的程度。

根据 ICH 文件，与“传统”放行检测方法一起使用的模型被归类为中等影响，因为其“有助于确保产品质量，但不是过程质量的唯一指标”。高影响模型是用作传统放行检测的替代品以支持产品的实时放行，需要更多文件。在批准或拒绝物料方面发挥积极作用的模型被归类为高影响模型或中等影响模型。

Tsinontides 表示，“我们在过程建模方面的经验正在增长；我们在 FDA 新兴技术团队中有一个专门的建模团队。”该团队已准备好利用其主题专家的“深厚知识”与行业合作，进一步开发和采纳建模工具。

作者：识林-蓝杉
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