如何说服公司投资过程分析技术（PAT）
出自识林
如何说服公司投资过程分析技术（PAT）
笔记 2020-04-04 多年来，制药业高管普遍拒绝在过程分析技术（PAT）上花钱，尽管这些技术可以减少运行时间、控制成本并确保更稳健的制造过程。最近在 IFPAC（国际过程分析与控制论坛）年会“为 PAT 打造商业案例”会议环节，辉瑞、Vertex 制药和 Biogen 公司介绍了他们在说服管理层投资过程分析技术方面的经验。 PAT 方法示例包括近红外光谱（NIR）以了解和设计混合工艺，以及在线传感器以了解批处理性能。2004 年，美国 FDA 发布指南介绍了 PAT 的监管框架，作为 FDA 21 世纪药品质量计划的一部分，鼓励开发和实施 PAT。FDA 在发布指南时是期望指南能够帮助引入新技术以提高制造过程的效率和有效性。 但在 2012 年的一次行业会议上，FDA 药品审评与研究中心（CDER）主任 Janet Woodcock 感叹，公司为削减成本而推迟对其设施的投资，而根据药品短缺和召回的数量看，这些投资延迟很明显；当时在会议上达成共识，更多地使用 PAT 可以帮助改变现状。 热成像系统 曾在辉瑞工作的咨询师 Steve Hammond 给出了一些案例研究，显示了在 PAT 上的投资如何扭转不良质量局面。他介绍了六年前的一起案例，产品发运时瓶封已经破裂，药剂师在看到破损的密封签后质疑药瓶中的内容物，并将其寄回了工厂。调查这起投诉总共花费了 2 千万美元，这还不包括产品损失方面的花费。他的部门被要求开发 PAT 解决方案。在使用 PAT 之前，公司对包装生产线执行目检，但并没有起到什么作用，因为许多密封有缺陷的药瓶仍被漏检。而“问题在于瓶子的密封性太差”。 之后，Hammond 帮助设计了一种 PAT 解决方案，该方案使用热成像系统检查包装线上每个瓶子的铝箔密封完整性，以检测密封缺陷。他表示，支持这项技术的“最大盟友”之一是质量部门，而法规部门则质疑是否要这样做。 热成像系统提供了有史以来第一次 100% 在线检查能力和对密封的自动检测。被发现的缺陷包括套圈破损、密封件过热、套圈倒置、套圈折叠和密封件加热不足。系统的优点是，使用的摄像头可以透视塑料盖，并且可以在加热过程中看到密封。使用此技术后再没有出现密封缺陷。 改进的干燥 PAT Hammond 还介绍了在另一种情况下的一个商业案例，当一种原料药的三个不同干燥单元操作之间的干燥时间差异太大时，就使用了 PAT。这是一种涉及“超大量 API”的大批量制剂产品。公司没有花费一千万美元购买新的干燥机，而是在干燥机中安装了探头，可以比较三个干燥机的干燥时间。 使用近红外光谱（NIR）在三个不同的条件下运行每一批产品，并在每次干燥后测量水分含量。“好处是对干燥机进行了监控，我们为每台干燥机设定了目标。”在安装探头后，公司发现 API 的一致性更好，干燥机的吞吐量更高，这意味着节省了 400 万美元，并且将收益增加到 1.06 亿美元。辉瑞还设法避免在新的干燥机上花费一千万美元。 上市速度证明 PAT 投资的合理性 Vertex 技术运营总监 Sean Daughtry 表示，加快上市速度和更高效的生产工艺是公司致力于 PAT 的部分原因。PAT 使公司能够在连续制造线上生产药物。对于 PAT 模型，需要花费 41 个小时执行实验室确证性样品检测，而对于不使用 PAT 的批次，则需要 18 天来检测样品。 但是，他也指出了实施这些系统的一些障碍，其中包括在实施这些连续制造单元初期的高成本，高度的监管监督，化学计量方法的投资成本以及寻找化学计量技术人员的成本。但是 PAT 的收益远远超过了这些成本，收益包括可以更好地测量工艺过程，从而提供比离线实验室检测更具代表性的采样。 Daughtry 表示，在连续制造方面的投资可尽早优化配方，并且可以提供一个数据丰富的环境，如果操作正确，则可以在开发阶段使用更少的 API。他指出，“在所有这些测量的每个点上都收集了丰富的数据。”连续制造单元上有许多 PAT 位点，例如用于鉴别的拉曼光谱和用于进料器重量损失的 NIR，用于水分含量和含量均匀度的激光衍射等。 Vertex 刚刚获得了第三个在连续制造线上生产的药物的批准。Vertex 的囊性纤维化三联疗法 Trikafta（elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor）于 2019 年 10 月获批。FDA 仅用了三个月的时间就批准了该药的申请，而通常需要花费 10 个月的时间来批准。Daughtry 表示，PAT“为审评员提供了关于产品质量和实时控制的保证”，为简化审评铺平了道路。Vertex 在连续制造领域一直处于最前沿，其 Orkambi（lumacaftor/ivacaftor）于 2015 年获批，Symdeko（tezacaftor, ivacaftor）于 2018 年获批。 技术-产品-市场 Biogen 的 Dan Hill 表示，尽管 PAT 有好处，但许多公司在实施方面遇到困难，因为没有拿出足够清晰的业务需求来证明这些技术的成本合理。为了解决这一问题，Biogen 在 2018 年开发了一种 TPM （technology-product-market，技术-产品-市场）方法，将技术与市场联系起来。该方法试图通过将技术与需求联系起来来确定价值主张，确定涉及跨学科解决方案的需求。 Hill 表示，“在整个 Biogen 思考 PAT，真正需要做的一件事是提出一种可重复的方法，我们可以走出去，听取工艺过程的反馈，并真正与迫切的需求联系起来，这才是技术面临的一个真正的难题。如果没有这之间的联系，那么 PAT 的商业化就会遇到问题。” TPM 方法由一支多学科团队来确定问题，然后提出技术解决方案。“我们召开了一次两天的集思广益会。共享知识，并得到大家对正在发生的事情以及正在挣扎的难题的反思，彼此倾听，并讨论痛点。”这次头脑风暴想出 100 多个点子，这些想法用便签条贴在描述当前制造过程的白板上。然后将这些想法从“原始”状态中提取出来并加以完善，然后根据以下因素确定优先级：
Biogen 通过这一过程，产生了 300 多个构想，批准了四种治疗方式，确定了 30 个可使用 PAT 技术的候选药物，使用 PAT 的 16 件申请已经商业化。 整理：识林-苜蓿 法规指南解读 适用岗位：
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