岗位必读建议：

• QA: 需深入理解HBELs的设定及其在质量风险管理中的应用。
• 生产：了解HBELs对生产过程中交叉污染控制的影响。
• 研发：在药物开发阶段，根据HBELs调整研发策略。
• 注册：在药品注册过程中，确保HBELs评估的合规性。
• 药物警戒：监控HBELs对患者安全的影响。

文件适用范围：
本文适用于所有药品类型，包括化学药、生物制品等，特别强调了在共用设施中生产不同药品时的风险预防。适用于创新药、仿制药、原料药等注册分类，由EMA发布，适用于跨国药企、大型药企、Biotech等企业类别。

文件要点总结：

1. HBELs的普遍要求：所有药品均需建立HBELs，并根据产品生命周期定期重新评估其毒理学或药理学数据。
2. QRM与控制措施：风险应按比例控制，HBELs应通过QRM过程确定所需的控制措施。
3. HBELs的制定与应用：HBELs的生成超越了清洁限的确定，应通过QRM过程评估现有控制措施的充分性。
4. HBELs评估的专业能力：需由具有毒理学/药理学专业知识和经验的人员进行HBELs评估。
5. 合同方的责任：合同方应提供HBELs评估或相关数据支持，以供合同制造商进行评估。

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法规指南解读

一、适用岗位及工作建议：

• 本文件为PIC/S发布的《共线设施的交叉污染检查员备忘录》，适用于以下岗位：
  • QA（质量保证部门）：必读。应确保所有GMP检查包含交叉污染控制的QRM，并与产品的危害等级相适应。
  • 生产部门：必读。应根据产品的危害等级和生产设施的特点，制定和执行适当的组织和技术措施。
  • 研发部门：参考。在新产品设计和开发阶段，考虑共线生产可能带来的交叉污染风险。
  • 注册部门：参考。在药品注册过程中，需考虑和说明共线生产对药品安全性、质量和效力的影响。

二、适用范围：

• 本文适用于化学药品、生物制品、原料药等的生产，特别针对在共用设施中生产具有“较高危害”等级的起始物料的产品。适用于不同PIC/S成员国的制药企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。

三、要点总结：

1. 风险管理的重要性：“应当”识别、设计并实施基于危害的风险控制措施，通过QA系统结合GMP进行有效监控和定期审查。
2. 检查员的评估重点：在GMP检查中，检查员“应评估”交叉污染风险管理的系统性过程，包括危害评估的完整性和设施设计的适宜性。
3. 技术和组织措施：强调了技术措施（如厂房和设备设计）和组织措施（如阶段性生产和清洁确认）的重要性，以及它们在减少交叉污染风险中的作用。
4. 创新与灵活性：提到了制药生产设备和技术的进步，为共线生产带来更大的灵活性，但“必须”确保操作在必要时完全和全面地隔离。
5. 健康基础限值：提及了为患者或目标动物设置基于健康的允许暴露限值，但“不规定”具体方法，相关指南在PIC/S PI 046中有详细说明。

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必读岗位及工作建议：

• QA（质量保证）：必须确保辅料符合GMP要求，并根据风险评估结果制定相应的质量控制措施。
• 研发：在药品开发过程中，需考虑辅料的风险评估，确保药品的安全性和有效性。
• 生产：应根据辅料的风险评估结果，调整生产过程，确保产品质量。

文件适用范围：
本文适用于人用药的辅料GMP风险评估，不包括用于稳定活性物质的添加物质。适用于所有药品类型，包括化学药、生物制品、疫苗和中药等。由PIC/S发布，适用于跨国药企、大型药企、Biotech公司、CRO和CDMO等。

文件要点总结：

1. 风险评估重要性：强调辅料制造商必须通过正式的风险评估来确定适用的GMP标准，以确保辅料适合用于医药产品。

2. 风险评估程序：辅料的风险评估/风险管理程序应纳入药品质量体系中，以持续改进产品质量。

3. GMP适用性确定：根据辅料的类型和用途，使用质量风险管理原则评估辅料对药品质量、安全性和功能的风险，并进行分类。

4. 辅料制造商风险档案：进行差距分析，评估辅料制造商的GMP活动和能力，确定风险档案，并制定相应的控制策略。

5. 持续风险审查：通过监测缺陷、质量趋势分析、审计等机制，对已确定的GMP和辅料制造商风险档案进行持续审查，并根据需要调整控制策略。

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必读岗位及工作建议：

• QA：应熟悉本指南中关于健康基础暴露限（HBEL）的设定方法，确保生产过程中的交叉污染风险得到有效管理。
• 生产：在共用设施生产不同药品时，需依据本指南确定的暴露限进行风险评估和控制。
• 研发：在药品开发阶段，应考虑本指南对活性成分的HBEL设定，以支持药品安全性的评估。

文件适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。适用于跨国药企、大型药企、Biotech、CRO和CDMO等企业类别。由PIC/S发布，基于EMA的原有文件，并适用于各PIC/S参与国。

文件要点总结：

1. 交叉污染风险管理：强调在共用设施生产不同药品时，必须通过设定健康基础暴露限（HBEL）来识别和管理交叉污染风险。
2. HBEL的确定方法：详细说明了如何基于药理学和毒理学数据，通过科学评估来确定每日允许暴露量（PDE）。
3. 特定活性物质的考虑：对具有遗传毒性潜力、高度致敏潜力、治疗性大分子和肽类物质的活性成分，提出了特定的HBEL考虑因素。
4. 临床数据的应用：在确定HBEL时，应考虑临床数据，特别是在人类中观察到的不良反应。
5. 报告PDE确定策略：要求制造商提供PDE确定策略的详细报告，包括关键效应的识别、NOAEL的确定和调整因子的应用。

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必读岗位：

• QA（质量保证）
• 物流（负责药品的采购、进口、储存、供应或出口）
• 仓库管理（负责药品的存储和保管）
• 注册（负责药品的合规性注册）

工作建议：

• QA：确保所有药品的经营活动符合GDP要求，包括采购、进口、储存、供应或出口等。
• 物流：在药品的采购、进口、储存、供应或出口过程中，严格遵守GDP指南，确保药品质量。
• 仓库管理：确保药品的存储条件符合制造商规定，防止污染和混淆，定期检查存储条件并记录。
• 注册：了解GDP指南的要求，确保药品的合规性注册。

适用范围：
本文适用于人用药活性成分的经营质量管理规范，涉及化学药、生物制品等药品类型，适用于创新药、仿制药、生物类似药等注册分类，由PIC/S发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。

文件要点：

1. 质量体系：明确要求建立和维护质量体系，包括职责、流程和风险管理原则，确保药品的合规采购、进口、持有、供应或出口。
2. 人员管理：指定负责质量体系实施和维护的人员，明确职责，提供必要的培训，并记录培训效果。
3. 文件管理：所有文件应清晰、准确、易于理解，包括书面程序、指令、合同、记录和数据，并应易于获取。
4. 操作管理：包括订单处理、收货、存储、客户交付和信息传递等，确保药品的质量和可追溯性。
5. 退货、投诉和召回：建立退货、投诉和召回的书面程序，确保药品的质量和安全。

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岗位必读建议：

• QA（质量保证部门）：深入理解GMP通则，确保所有质量控制活动符合要求。
• 生产部门：熟悉生产操作的相关章节，保证生产过程遵循GMP原则。
• 研发部门：了解药品开发生命周期阶段的相关要求，促进创新和持续改进。
• 注册部门：掌握与市场授权相关的GMP要求，确保注册文件符合规定。
• 药物警戒部门：了解投诉和产品召回的相关流程和要求。

文件适用范围：

本文适用于欧盟地区内生产的所有类型药品，包括化学药、生物制品、疫苗和中药等。涉及的注册分类包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等。适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业。

要点总结：

1. 质量控制实验室实践：强调了实验室设备和人员应符合质量控制的一般和特定要求，以及微生物实验室应最小化交叉污染风险。
2. 文件和记录：所有质量控制文档应遵循GMP原则，包括规范、程序、测试报告和验证记录。
3. 取样和测试：详细说明了取样方法、测试方法的验证、结果记录以及趋势分析的重要性。
4. 持续稳定性计划：上市后药品的稳定性应通过持续适当的计划进行监控，以确保产品质量。
5. 外包活动和投诉处理：明确了外包活动的责任分配、合同要求以及投诉和潜在质量问题的记录、评估、调查和审查的程序。

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