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“药品研发质量”的定义、检查范围和实现途径
出自识林
2023-11-21
2022 年 10 月，FDA 发布了修订后的CPG 7346.832 批准前检查 (PAI) 指南，本次修订在前三个目标（商业化生产的准备、与申请的符合性、数据可靠性审计）的基础上，增加了第四个目标：对药品研发质量的承诺。
新目标4：药品研发质量
目标4定义为：
- 通过评价药品研发计划的支持、定义、管理和持续评估其有效性的程度，以及其在支持药品质量体系 (PQS) 持续改进中的使用，来评估药品研发计划。
这在实践中意味着什么？提到了 PQS、药品研发和持续改进。然而，这是在整个 CPG 的背景下，其中一个总体目标是确保监管提交中的数据准确、完整和一致，而不是经过精心挑选。目标4本质上是数据治理：
FDA 将检查什么？
CPG 将目标4分为四个领域，这些领域表明了组织对药品研发质量的承诺，如表1所示。这四个领域是：
目标4反映了将ICH Q8(R2) 药品研发原则和最近更新的 ICH Q9(R1) 质量风险管理原则纳入FDA PAI。这是任何受监管企业必须保持最新状态的一个很好的例子。
ICH Q8(R2) 规定：
- 药品研发的目的是设计优质产品及其生产工艺，以始终如一地提供产品的预期性能。
这意味着研发生产工艺、产品配方以及涵盖原料、中控样品和成品分析的所有相关分析方法。
我们将在这里讨论目标4的两个方面：
高级管理层对质量的承诺
管理层领导是数据可靠性和质量成功的关键。对高级管理层有何期望？从数据可靠性的角度来看，2018年FDA指南非常明确：
- 有意义且有效的策略应根据患者、工艺和产品的风险考虑系统和控制的设计、操作和监控。管理层对这些策略的参与和影响对于预防和纠正可能导致数据可靠性问题的情况至关重要。
- 具有执行责任的管理层的职责是创建一种质量文化，让员工了解数据可靠性是组织的核心价值，并鼓励员工识别并及时报告数据可靠性问题。如果缺乏质量文化的管理支持，质量体系可能会崩溃并导致 CGMP 不合规。
FDA 的这种数据可靠性期望随后被纳入 CPG 目标4的范围和意图中，然后进行扩展：
- 评估企业研发和生产质量稳定药品的能力。这包括确定企业是否已实施并遵循以整体方式应用可靠科学和材料科学、工程、知识管理和质量风险管理原则的研发计划。
根据欧盟 GMP 第1.5章，高级管理层无法逃避 PQS 的责任：
- 高级管理层负有最终责任，确保有效的药品质量体系到位、资源充足，并在整个组织内定义、传达和实施角色、职责和权限。高级管理层的领导和积极参与药品质量体系至关重要。这种领导力应确保组织内各级和场所的员工对药品质量体系的支持和承诺。
- 因此，高级管理层可以成就或破坏有效性和质量。
分析方法的技术转移
对于目标4的第二个领域，我们需要关注技术转移。剩下的阶段是分析研发，他们负责研发和验证分析方法。接下来是质量控制 (QC)，他们的任务是建立经过验证的方法并将其用于生产批次的常规分析。建议考虑以下问题：
- 分析方法如何传达？把报告扔过去然后让 QC 继续处理？是否与 QC 进行讨论以及让他们参与研发和验证？
- 分析研发的光谱仪是否符合 QC 中使用的相同参数？
为什么这些问题很重要？CPG 7346.832，在目标4下指出：
- …… 尽可能全面地了解工艺和产品。
如果两个部门之间没有协作，这些信息和知识如何传递给QC？目标4所要求的质量承诺在哪里？
表2比较了分析研发和质量控制的职能；我们讨论的关键是最后一行与质量控制中分析方法的转移和建立的关系。
技术转移和数据共享
在理想的情况下，使用相同的光谱仪和软件将促进技术转移，以便仪器方法可以通过光谱以电子方式转移。这将为接收实验室提供比书面文件中通常提供的更多详细信息。分析方法的最佳转移有两种选择：
- 共享两个部门之间的整体验证。主要工作由分析研发部门进行，但中间精度涉及质量控制人员在实验室中使用仪器进行工作。两个部门都是最终验证报告的共同签署人。
- QC 成员可以在原始实验室工作，学习和了解自己实验室的方法并加快建立速度，从而简化转移协议。
无论采用哪种转移机制，在方法转移后分析研发应支持质量控制多长时间？质量控制分析师可能需要访问研发记录，以防将来需要修改方法。持续的数据共享和协作对于成功至关重要。
目标4检查的频率
CPG 第14页记录了检查目标4的频率：
- 此外，当质量体系、管理团队或公司结构发生重大变更时。
检查期间的覆盖深度将根据确定的风险和申请的特定问题而有所不同。总而言之，如果你在稳定的环境中表现良好，那么你会看到更少的检查来实现这一目标。否则，你可能会被直呼其名。
总结
FDA 针对 PAI 的新合规政策的发布带来了新的检查领域：药品研发质量。高级管理层有责任确保研发的文化和精神，不应向员工施加压力，否则数据可靠性会受到影响。分析研发和质量控制之间的分析方法验证和转移的沟通和参与对于成功至关重要。
参考文献：
[1] Compliance Program Guide CPG 7346.832 Pre-Approval Inspections. 2022, Food and Drug Administration: Silver Spring. Maryland.
[2] McDowall, R. D. Data Integrity and DataGovernance: Practical Implementation in Regulated Laboratories; Royal Society of Chemistry, 2018.
[3] ICH Q8(R2) Pharmaceutical Development. 2009, International Council on Harmonisation: Geneva, Switzerland.
[4] ICH Q9(R1) Quality Risk Management. 2023, International Council for Harmonisation: Geneva, Switzerland.
[5] FDA Guidance for Industry Data Integrity and Compliance With Drug CGMP Questions and Answers. 2018, Food and Drug Administration: Silver Spring, Maryland.
作者：识林-雪杉
识林®版权所有，未经许可不得转载
岗位职责解读： 必读岗位： 工作建议： - QA：密切关注文件中关于CGMP合规性、数据完整性和质量控制的要求，确保企业的生产和质量控制系统符合FDA标准。
- 注册部门：熟悉PAI流程和要求，准备和提交相关文件，与FDA进行有效沟通。
- 生产部门：根据文件指导，优化生产流程，确保商业化生产准备就绪，并符合申请文件描述。
- 研发部门：评估研发过程中的数据和信息，确保提交的研究数据支持拟定的生产工艺和控制策略。
文件适用范围：
本文适用于化学药品和生物制品的NDA（新药申请）及ANDA（仿制药申请），包括原料药和成品制剂。主要针对美国市场，由FDA发布，适用于大型药企、Biotech公司、跨国药企以及CRO和CDMO等企业。 文件要点总结： - CGMP合规性：强调生产设施必须完全遵守CGMP规定，以确保药品的安全性、有效性和质量。
- 数据完整性：要求企业确保所有提交数据的真实性、准确性和完整性，以支持药品申请的审批。
- 质量控制：在生产过程中实施严格的质量控制措施，包括对关键质量属性的监控和控制。
- 风险管理：采用基于风险的方法来评估和确定生产过程中的潜在问题，并制定相应的缓解措施。
- 工艺验证：要求企业提供充分的工艺验证数据，以证明商业化生产过程的可行性和重复性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA：需深入理解数据完整性在CGMP中的重要性，并确保所有数据的可靠性和准确性。
- 生产：应了解CGMP工作流程的验证要求，以及如何通过验证确保生产记录的准确性。
- 研发：需掌握数据完整性的概念，确保实验数据的完整性和可追溯性。
- 信息技术：应熟悉CGMP计算机系统的访问限制和数据安全要求。
文件适用范围：
本文适用于包括生物制品在内的药品CGMP，由美国FDA发布，适用于所有在美国市场运营的药企，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。 要点总结： - 数据完整性的定义与重要性：强调数据完整性（ALCOA）对于确保药品安全、效力和质量的重要性。
- CGMP记录的术语解释：明确了数据完整性、元数据、审计追踪等关键术语在CGMP记录中的具体含义。
- 计算机系统验证：规定了CGMP工作流程在计算机系统中的验证要求，以及如何通过系统设计和管理确保数据的完整性。
- 审计追踪的审查：强调了审计追踪的重要性，以及审查审计追踪的频率和责任人。
- 数据完整性问题的处理：提出了FDA对数据完整性问题的看法，包括调查、风险评估和纠正措施。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：ICH Q8 Pharmaceutical Development适用岗位（必读）- 研发（R&D）：深入理解药品开发过程中的科学方法和质量风险管理。
- 质量管理（QA）：确保药品开发符合ICH Q8指南要求，建立设计空间和控制策略。
- 注册（Regulatory Affairs）：在药品注册文件中准确呈现药品开发信息，包括设计空间和控制策略。
工作建议- 研发（R&D）：应用科学方法和质量风险管理来设计药品及其制造过程，确保产品质量。
- 质量管理（QA）：监督药品开发过程中的质量控制，确保设计空间和控制策略得到有效实施。
- 注册（Regulatory Affairs）：在CTD格式的注册文件中，合理布局药品开发相关信息，确保监管机构能够清晰理解。
适用范围本文适用于化学药品、生物制品、原料药等多种药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药等注册分类。适用于跨国药企、大型药企、Biotech等不同企业类别。发布机构包括中国、美国、欧盟等ICH成员国。 要点总结- 设计空间（Design Space）：提出了设计空间的概念，强调了在设计空间内操作不视为变更，超出设计空间则需要启动监管变更程序。
- 质量风险管理（Quality Risk Management）：强调了质量风险管理在药品开发过程中的重要性，特别是在识别和控制对产品质量有影响的关键因素。
- 关键质量属性（Critical Quality Attributes, CQAs）：明确了CQAs的识别和控制是确保产品质量的关键步骤。
- 控制策略（Control Strategy）：提出了基于对产品和过程深入理解的控制策略，包括对关键过程参数和物料属性的控制。
- 生命周期管理（Lifecycle Management）：强调了在整个产品生命周期中持续改进和创新的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议- QA（质量保证）：应深入理解质量风险管理的原则和工具，确保公司的质量管理体系符合ICH Q9(R1)的要求。
- 研发：在药物开发阶段应用质量风险管理，以建立对风险场景的知识和理解，确保商业制造阶段的适当风险控制。
- 生产：在生产过程中实施质量风险管理，以识别和控制潜在的质量风险，确保产品质量和供应的连续性。
- 注册：在药品注册过程中，利用质量风险管理数据和分析来支持注册申请，展示产品的风险控制措施。
文件适用范围本文适用于化学药、生物制品和生物技术产品的质量风险管理，包括原料药、创新药、仿制药和生物类似药。适用于全球范围内的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等不同企业类别，由ICH发布。 文件要点总结- 质量风险管理定义：“质量风险管理是一个系统的过程，用于评估、控制、沟通和回顾药品质量的风险。”
- 风险管理方法：介绍了多种风险管理工具，如FMEA、FMECA、FTA、HACCP等，以及它们在药品质量风险管理中的应用。
- 风险管理过程：强调了风险评估、风险控制、风险沟通和风险回顾的重要性，并提供了相应的步骤和方法。
- 风险管理的整合：讨论了如何将质量风险管理整合到行业和监管操作中，以及如何通过培训和教育提高行业和监管人员对质量风险管理的理解和信心。
- 产品可用性风险：特别强调了质量/生产问题对产品供应的影响，以及如何通过质量风险管理来预防和减轻由此产生的风险。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。
- 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。
- 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。
适用范围：
本文适用于涉及化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型的企业，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。适用于不同规模的企业，如Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等，由相关药品监管机构发布。 文件要点总结： - 质量管理体系概述：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。
- 产品质量实现要素：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。
- 质量保证要素：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。
- 质量风险管理：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。
- 质量管理系统文件：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
