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《ICH M7 致突变性杂质评估和控制》指南起源与发展

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《ICH M7 致突变性杂质评估和控制》指南起源与发展
ICH
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笔记

2015-07-23 ICH, GMP-Compliance等

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ICH M7指南时间表

  • ICH M7之前，已有指南对杂质的潜在遗传毒性评估描述了不同的方法，或者仅给出不准确的建议。

杂质研究相关指南列表
  • Q3A 原料药 1995 (step 4), R1 (2002), R2 (2006)
  • Q3B 制剂 1996 (step 4), R1 (2003), R2 (2006)
  • Q3C 残留溶剂 1997, R1-5 (2002, 2005, 2009, 2011)
ICH Q3A, Q3B 1996年定稿，对于临床研究期间的杂质控制不适用；对于能够产生强的药理活性或毒性的潜在杂质，即使修订稿中指出对于毒性非常强的杂质，鉴定限降低，可能需进行动物或细菌体外实验，考察是否具有强烈毒性包括遗传毒性。虽然提到降低到合理水平，但是没有提合理水平如何衡量以及如果降不到怎么处理；即未明确阐述遗传毒性杂质的研究和控制问题，未提出具体的研究原则、控制策略和限度要求。
Q3C，有增补，比如四氢呋喃、三乙胺，但没有完整再版。
  • 2013年2月ICH M7 草案，Step 2，征求意见至2013年4月
  • 2014年6月ICH M7定稿，进入Step 4，列出对原料药和制剂中可能的致突变性杂质的评估和控制建议，在其7.2.1部分指出“如果有充分的致癌数据，应该根据化合物特定风险评估计算AI（Acceptable intake，可接受摄入量）而非基于TTC（Threshold of Toxicological Concern，毒理学担忧阈值）确定AI”
  • 2015年7月ICH M7 R1附件草案进入Step 2b，意在补充已知致突变性/致癌杂质的可接受限度及各论，征求意见截止2016年1月31日。计算了15个化合物的AI和PDE（Permissible Daily Exposure，每日最大允许暴露量），入选理由：或常见于药品生产或利于展示ICH M7中描述方法。每一计算均包括：选择进行AI或PDE计算研究的理由、相应化合物毒理学研究的出版物综合列表。

ICH M7 指南概述

  • 应当提供支持和给出具体的杂质质量标准，至少应澄清以下几点：
对分子结构活性关系（structure activity relationships，SAR）的评估传达潜在致癌性信息，问题是应该在何种情形下采取何种方法来评估SAR？
有相似潜在危害的杂质有相似的化学性质（例如DNA-反应性）以及相似的化学反应机理。在计算其质控限度时，应当如何考虑和预测这些物质？
已上市药品以新剂型（例如组合产品）新上市时应在何种程度重新评估？
  • 实际上
讨论上述问题并给出建议
讨论API、制剂和临床申请有关的变更
细致讨论生命周期管理下的控制策略
适用临床研究阶段的新原料药和制剂
PAS，原料药合成变更导致新杂质或已有杂质可接受标准提高
剂型、处方或生产工艺变化导致新德降解产物或已有降解产物可接受标准提高
适应症或剂量改变，显著影响可接受的癌症风险水平

ICH M7及相关指南目录

  • ICH M7 目录：引言、指导原则范围、总体原则、上市药品需要考虑的事项、原料药和制剂的杂质评估、风险评估因素（杂质分类）、风险表征（控制限度）、控制策略、文件注意事项、词汇表、参考文献、附录
  • ICH Q3A 目录：分类、报告和控制rationale、分析规程、批次杂质报告、质量标准杂质列示、杂质确证、术语、附录（附录2，计算举例；附录3，鉴定（identification）与界定（qualification）决策树）
  • ICH Q3B 目录：目标、背景、范围，降解产物的报告和控制rationale、分析规程、批次杂质报告、质量标准杂质列示、杂质确证、术语、附录（其中附录2，鉴定与界定报告示例；附录3，鉴定与界定决策树）

法规指南解读：ICH_Q3A(R2)_Impurities_in_New_Drug_Substances

适用岗位（必读）：

  • 研发（R&D）：负责新药物质的化学合成和杂质分析。
  • 质量管理（QA）：确保新药物质的质量符合ICH指南要求。
  • 注册（Regulatory Affairs）：准备注册文件，确保包含所有必要的杂质信息。

工作建议：

  • 研发：在新药物质的合成过程中，识别和控制有机、无机杂质及溶剂残留。
  • 质量管理：建立和验证分析程序，确保能够检测和量化杂质含量。
  • 注册：在注册文件中详细报告杂质含量，包括批次分析和稳定性研究数据。

文件适用范围：
本文适用于化学合成的新药物质，不包括生物制品、肽、寡核苷酸、放射性药物、发酵产品及其衍生的半合成产品、草药产品以及动植物来源的粗产品。适用于欧盟、日本和美国的监管机构，针对大型药企、Biotech公司、跨国药企以及CRO和CDMO等企业。

文件要点总结：

  1. 杂质分类：明确了有机杂质、无机杂质和溶剂残留的分类，并指出了不包括在本指南中的杂质类型。
  2. 报告和控制理由：强调了在新药物质合成、纯化和储存过程中实际和潜在杂质的总结，以及实验室研究的重要性。
  3. 分析程序：要求注册申请中包含验证过的分析程序，以检测和量化杂质。
  4. 批次杂质含量报告：要求提供用于临床、安全和稳定性测试的新药物质批次的分析结果。
  5. 规格中杂质列表：新药物质规格应包括杂质列表，基于商业生产批次中发现的杂质选择。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

适用岗位及工作建议：

  • 研发（R&D）：必读。负责新药合成和稳定性研究，需根据指南评估潜在降解途径和杂质，开发适合检测和定量降解产物的分析程序。
  • 质量控制（QC）：必读。负责验证分析程序，确保其适用于检测和定量降解产物，并符合ICH Q2A和Q2B指南的验证要求。
  • 注册（Reg）：必读。负责在注册申请中包含降解产物的分析结果和降解产物在规格标准中的列表，以及降解产物的鉴定和合格性评估。
  • 质量保证（QA）：必读。负责监督整个流程，确保所有活动符合ICH Q3B(R2)指南的要求。

文件适用范围：
本文适用于化学药新药产品中降解产物的鉴定和控制，不包括生物制品、肽、寡核苷酸、放射性药物、发酵产品及其半合成产品、草药产品以及动植物来源的粗产品。适用于欧盟、日本和美国的监管机构，涉及大型药企和Biotech公司。

文件要点总结：

  1. 降解产物鉴定与控制理由：强调申请人需总结新药产品制造和/或稳定性研究中观察到的降解产物，并基于科学评估潜在降解途径。
  2. 分析程序：规定注册申请应包含分析程序的验证证据，以证明其适用于检测和定量降解产物。
  3. 批次降解产物含量报告：要求提供用于临床、安全和稳定性测试的相关批次新药产品的分析结果，以及代表拟商业过程的批次。
  4. 规格标准中降解产物列表：新药产品规格应包括预期在商业产品制造和推荐储存条件下发生的降解产物列表。
  5. 降解产物合格性：合格性是获取和评估数据以确定个体降解产物或给定降解剖面在指定水平上的生物安全性的过程。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

取自“https://lib.shilinx.com/wiki/index.php?title=%E3%80%8AICH_M7_%E8%87%B4%E7%AA%81%E5%8F%98%E6%80%A7%E6%9D%82%E8%B4%A8%E8%AF%84%E4%BC%B0%E5%92%8C%E6%8E%A7%E5%88%B6%E3%80%8B%E6%8C%87%E5%8D%97%E8%B5%B7%E6%BA%90%E4%B8%8E%E5%8F%91%E5%B1%95”
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