首页 > 资讯 > 【周末杂谈】了解临床试验设计的好读物

出自识林

2024-07-28

指南建议的数据质量把控，不是形式上的，而是功能上的

这周四，美国FDA发布了“真实世界数据：评估电子病历和医保数据以支持药品和生物制品的监管决策”的定稿指南。其标题长（Real-World Data: Assessing Electronic Health Records and Medical Claims Data to Support Regulatory Decision-Making for Drug and Biological Products – Guidance for Industry），内容更长，39页纸，是了解临床试验设计的好读物，尽管这似乎不像是指南的初衷。

企业做临床试验是获得让自己和监管者信服、支持标签疗效的临床证据。做试验就会产生数据。但数据能否成为证据，就不一定了。监管者如何判断数据是否可以成为证据，都有哪些具体考虑？是否有举例说明？是否系统深入？若这些是你关心的问题的话，那这篇指南就值得一读。

也许有人会说，我不是统计学家，也不是医生，怕读不懂。不用担心，指南中只含x=a/(b+c)这种极其简单的公式，凭医学常识就能顺着读下来，部分地方也许需要多读几遍。当然，要想读出特别的门道来，恐怕需要更专业的知识和经验。

传统临床试验，通常是在随机、双盲、对照的理想条件下开展的，为的是尽量客观地显示药品疗效。但上市药品所处的真实世界距理想条件相去甚远。传统临床试验时间短，用药人群小，数据量小，但质高，费用也高。药品上市后，数以万计的人天天用，数据量大，但质低，费用也低。从海量的真实世界数据中淘金，按监管者认可的方式，挖掘出新疗效和证据，是指南的初衷。

指南从临床审评的角度，对数据的收集、处理、分析和适用性判断等，给出了严格、系统和深入的解说，并处处给出了具体案例。指南对数据的把关，不仅是从形式上严格，更是从“功能”上严格，即期望企业对数据的临床代表性和内在质量、及对监管决策的意义，有好的认知。

例如，在考虑用药暴露（exposure）这个问题上，指南指出，电子病历记录的是医生的处方信息，不包含患者的用药信息，因为患者是否按处方服药是不知道的。医保数据记录的是患者报销的用药信息。有些便宜的仿制药，患者就自己直接付了，不用医保报销，或不到起付额医保本来也不报。再有，就是非处方药和食品添加剂（在中国更是如此，因为还包括各种中草药，笔者注），在电子病历和医保数据中，往往得不到好的记录。如果单凭电子病历和医保数据，又没有对上述问题有好的思考和应对，要想说服FDA将数据视为证据，恐怕不容易。

指南几乎对提出的每一项建议，除非理由是显然的，都给出了简明的例子。以前看到临床研究这个词时，常会见到controlled study（受控的研究）这个伴随词，也知道随机、对照、双盲这些词，都是刻画控制的。理性上，也知道前瞻性临床研究比回溯性研究更严谨。读了这篇指南让笔者从感性上、更系统和具体地感受到了临床研究设计中，应控制好哪些变量，为何要控制这些变量。

有意思的是，这篇指南虽然提到了数据的缺失和integrity问题，但不是通常说的数据可靠性（data integrity）问题，不涉及经济利益驱动下的人为数据改动问题。从另一方面看，这篇指南也让人感到FDA对临床数据及其应用的内在逻辑和相关性，有着如此全面、深入和具体的认知，要想在数据上做手脚，浑水摸鱼，应是不容易的。

下面列出了指南的大纲。有兴趣者，可登录识林阅读指南的花脸稿（与3年前的征求意见版的对比）以及识林AI助手给出的中文导读。

数据源

A. 数据源的相关性

B. 数据采集

B1. 登记和全面地收集

B2. 数据链接和综合

B3. 分布式数据网络

B4. 可计算表型

B5. 非结构化数据

C. 缺失数据

D. 验证

D1. 研究变量的概念定义和操作定义

D2. 选择用于验证的研究变量

D3. 验证方法

研究设计要素

A. 时间段的定义

B. 选择研究人群

C. 暴露的确定和验证

C1. 暴露的定义

C2. 暴露的确定：数据源

C3. 暴露的确定：持续时间

C4. 暴露的确定：剂量

C5. 暴露的验证

C6. 特定人群的剂量

C7. 其它考虑因素

C7-1 数据管理过程的记录

D. 结果的确定和验证

D1.定义感兴趣的结果

D2. 确定结果

D3. 验证结果

D4. 死亡率作为结果

E. 协变量作为确定和验证

E1. 外来因子

E2. 效应修饰因子

E3. 验证外来和效应修饰因子

数据收集、整理和转换为最终研究数据集过程中的数据质量

A. 表征数据

B. 记录 QA/QC 计划

作者：榆木疙瘩

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