首页 > 资讯 > 【周末杂谈】监管科学研究实例 – 基于CMC而非GMP的质量监管

出自识林

2021-10-03

哪些药在生产中就是容易出质量问题，不论GMP做得好坏？

5年前，一篇北京大学徐伟等人发表于中国药学杂志英文版的文章，通篇未用“监管科学”这个词，但无论是研究的问题、方法、结论还是意义，都是十足的“监管科学”。由于文章长、跨度大、方法新、数据多，为便于了解，现将其主要内容小结和评论如下。文章的出处，请见本文末。

基本科学问题 哪些药的生产就是容易出质量问题，不论GMP做得好坏？这里讨论的是由处方和工艺等CMC（chemistry, manufacturing, control）因素导致的内在药品生产质量问题。

监管科学问题 如何将有限的监管资源，聚焦到质量风险最大的品种上去？

监管实际问题 基本药物普惠民众，又多由政府埋单，政府在其质量保障上的责任大。基本药物中哪些品种内在的质量风险高？量化地讲，就是基本药物的内在质量“风险谱”是啥样？

研究的难点 监管科学是应用科学，其研究结果应对监管政策的制定或实施有参考意义。这就对研究所基于的数据要求高：最好是直接与产品质量相关的真实世界数据。这种数据有两类，一是不良反应，二是药品召回。遗憾的是前者几乎不含有意义的CMC信息，后者国内无系统的数据。

难点的突破 美国有完整和公开的药品召回数据。我国2012版基本药物目录中520个品种中的317种 （61%）是化药和生物药，这其中220种（69.4%）在美国上市。也就是说，可以借用美国的药品召回数据来研究中国基本药物中化药和生物药的内在质量问题。诚然，美国和中国上市的药，品种一样，但CMC不尽相同。但这不是问题，若假设中国药的内在质量不明显高于美国药的内在质量的话，那在美国生产质量难控的药，在中国恐怕也难控。

数据来源一 美国FDA 2011-2013年的药品召回数据（这项研究是2014年完成，2016年正式发表）。涉及我国基本药物目录中上述220种化药和生物药的召回数据，包括1070个召回事件和4062召回品种 （一次召回可以包括多个品种）。但这些召回数据中的描述都很简单，就一两句话。所以，需要对这些召回描述逐条分析，结合对药品处方和工艺的了解，排除与GMP、包装、污染、储存温度等等外界因素所致的召回，剩下457条与品种内在质量相关的召回数据，其中稳定性问题占274条，生产问题占224条。

数据来源二 美国市场的IMS销售量数据。对给定品种，召回次数越多，说明质量问题越严重。但要定量地说明质量问题，还要考虑销售量。例如，产品A年生产1批，召回1批。产品B年生产100批，也召回1批。若只考虑召回次数，似乎A和B的质量相同。但若考虑批次，A是100%召回，B是1%召回，A的质量远低于B。遗憾的是，产品年生产批次的数据FDA有但不公开。只能依赖公开的IMS销售量数据，并假设销售量正比于批次数。此假设并非总成立，只是不得已而求其次。

初筛的结果 在产品稳定性问题导致的召回中，最主要有两个，一是149种产品因杂质、降解或药效降低超标而被召回，占54%；二是50种产品因溶出度超标而被召回，占18%。在溶出度超标中，48个为固体制剂，其中34个为缓控释制剂，占70%。

进一步的结果

（1）用IMS销售量数据做权重，发现由于稳定性检测中溶出度超标而导致的缓控释产品召回的比例从单纯计数的70%上升到96%。说明口服固体制剂与稳定性相关的溶解度问题几乎全部来自缓控释制剂。

（2）由于稳定性检测中溶出度超标而导致的召回中，还有12种速释产品，包括3个是品牌药和9个是仿制药。它们当中，包括4个高溶解度和高API含量（90%以上）的品种，例如：二甲双胍速释片。说明高溶解度和高API含量不是口服固体制剂溶出度问题的预测性指标。

（3）文献中的产品稳定性检测方法均是为了注册用，其目的是显示在极端条件下，可以找出和鉴别各种可能存在的杂质。而上市后质量监管还需要知道，在日常的条件下，这些杂质实际发生的可能性。请注意这个似小但重要的区别：存在的可能性（probable）和发生的可能性（likely）。遗憾的是，文献中并没有发现有预测后者的检测方法。

（4）下表列出了我国基本药物目录中部分产品在美国的召回数据情况。它从药品稳定性和召回的角度，对我国的基本药物目录，给出了基于药品内在质量的、实证的“风险谱”。

研究的意义

• 为基于风险的上市后药品质量监管，提出了基于实证和产品内在质量、具体到品种、量化的方法。
• 建议研发为上市后监管而不是仅为了注册审批的、能预测在日常条件下产品稳定性的检测方法。
• 为开展CMC领域的监管科学研究，提供了一个基于实证数据的实际案例。
• 研究所用的数据和方法，都不限于基本药物目录，适用于所有药品。

文章的出处

原文题目是“Factors to consider in developing individual pharmaceutical product quality risk profiles useful to government procurement agencies”（益于政府采购部门的，基于单品种药品的质量风险谱考量因素）。刊登于中国药学杂志英文版Acta Pharmaceutical Sinica B2016；6(1):79-92。文章的原文和中文翻译，均可登陆识林阅读。

作者：榆木疙瘩
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