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【周末杂谈】从贝叶斯统计，想监管创新
出自识林
【周末杂谈】从贝叶斯统计，想监管创新
2026-02-08
用了多年的I、II和III期分段式临床研究监管方式，可以变变吗？
新年伊始，为鼓励创新，中美欧三方分别发布了鼓励使用贝叶斯方法的指导性文件。 尤其让人高兴的是美国和欧盟药监部门的指导性文件是征求意见稿，我国药监局发的已经是定稿指导原则了，征求意见稿是去年8月发的。全球领先，体现了我国药监的进取精神。
关于贝叶斯统计方法与药品审批常用的频率学派方法各自的优缺点，网上有很多讨论，但笔者尚未找到值得分享的、具体的表述。因此，本文不讨论方法论的具体比较，但权且接受多数人的看法，即贝叶斯方法比频率学派方法更便于计入已有的知识、从而有助于临床研究的降本增效。
问题：这两种方法的优劣性都已知多年了，且临床研究的高昂成本是药品创新征程上的主要障碍之一，药监部门早干什么去了？
自著名的1962年美国《药品法》Kefauver-Harris 修正案以来，FDA和全球药监机构或早或晚地启用、并多年沿用了I、II和III期的分段式临床研究监管方式。过去60多年的药业辉煌，多少显示了此监管框架的积极作用。方法得当，容易产生好结果。但反过来，不一定都对，即：结果好，未必是因为方法得当。其实，这正是贝叶斯公式的精华：两者相关，但关系可以复杂。
问题：在现有的监管框架下，鼓励企业用贝叶斯方法来降本增效，诚然可嘉。但监管部门是否可再放开些手脚，深刻地反省反省，看看现有的监管框架本身是否可以变变？
这让我想起已故美国康奈尔大学医学院教授、临床药理和治疗杂志主编Walter Modell医学博士1963年12月在纽约做的报告。时距Kefauver-Harris 修正案才短短一年，但Modell教授就对此提出了严厉的批评。他报告的题目“无用知识的有用性（The Usefulness of Useless Knowledge）”，是从他老朋友、前美国普林斯顿高等研究院创始院长、美国医学院教育现代化的缔造者Abraham Flexner先生那借来的。 60多年过去了，他关于药物研发和监管的说法，今天读起来还颇具启发性。尽管他重点讲的是通过深入了解药物作用机理来为药品研发降本增效（效果和效率），但他对监管弊病的认知，并不过时。现节选编译部分他的报告与大家分享。
在试图将新药的安全性风险降至最低时（我已经厌倦了“我们无法消除它们”这一陈词滥调），这一公共问题被处理得好像通过将其人为地切割成整齐的部分，即：动物毒理学、I期、II期、III期，以及尚未合法化的IV期，就能带来更有效的解决方案。这种药物研究模式，在1963年的新《药品法》之前就已经是标准做法了。不同的是，标准的毒理学研究现在是法律强制的。不幸的是，法律强制也就定义了最低标准。（言外之意是：人往低处走，水往低处流。笔者加）
从一个法律步骤稳步推进到另一个法律步骤，是否是通往新药真正安全的道路？每一个明确且受监管的步骤是否比以前更有把握地通向新药的最大安全性？建立坚定关注有效性的规则，是否就能提供最快甚至最安全的实现路径？我认为不是。我认为，最好的、最有效的、最可靠的做法应为计划外和预料外的情况留有空间。没有这样的空间，就可能在本可以成功的地方失败。药物治疗的进步和真正的安全性只能通过理解药物引起的生理功能的基本变化来实现，而不是通过统计数据或与对照药品的比较来测定。
常规毒理学信息是需要的，确实有用，但它受限于“为数据而数据”的固有局限性，这些数据并未对宏观认知作出贡献。通过增加更多的测试，是否能更好地关联标准动物毒性试验的结果与最终在人类身上发生的情况？我并不这样认为。更大的测试组并不会为深层次问题提供更清晰的洞察，也不会给予我们更多的前瞻性。
从I期和II期临床研究中得出的，是药物在人体中更明显的药理学效应的有限图景。药理学的微妙之处未被观察到，因为以临床终点为导向的研究计划视野狭窄，倾向于排除意外情况，并且完全不促进基础理解。它从未提供关于人类严重毒性效应发病率的预先信息，因为没有临床研究会被设计为故意在人体中引发此类效应。
III期临床研究中的药物疗效如何？采用的是对临床终点的直接判别。新的利尿剂有多强效？新抗生素在治疗伤寒方面是否比氯霉素更具选择性？这些当然是需要提出并回答的问题。但是有多少III期临床研究会提出更多的问题呢？新药以减半的剂量产生与旧药相同的疗效 -- 这就是我们所了解到的全部内容。
识林-榆木疙瘩
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【文件概要】
本文提出制定关于在临床研发中使用贝叶斯方法的思考性文件的概念性框架，旨在解决贝叶斯统计在药物开发中的关键监管问题。文件指出，尽管传统频率学方法仍是药物开发数据分析的主流，但ICH E9等指南已认可贝叶斯方法在特定条件下的适用性，例如小人群研究、儿科外推、适应性设计和外部数据整合。贝叶斯方法通过先验分布与试验数据结合形成后验分布进行统计推断，近年已在EMA提交的申请中用于历史数据借用以增强证据或解决样本量不足问题。然而，目前缺乏关于贝叶斯方法在确证性研究中的监管接受标准和方法学要求的明确指导，包括先验分布构建与合理性、敏感性分析、错误控制评估、适应性试验中的决策规则等。本文建议通过反思文件澄清贝叶斯方法在监管决策中的适用条件、方法学要求及早期与监管机构沟通的必要性，并计划通过公开咨询和多学科审查于2028年发布最终文件。 【适用范围】
本文适用于计划在临床研发中采用贝叶斯方法的药企，涵盖化学药、生物制品和先进疗法（ATMPs）等药品类型，涉及创新药、生物类似药及儿科药物开发。发布机构为欧盟EMA，主要面向跨国药企、Biotech及CRO/CDMO等企业，尤其关注需利用外部数据或解决小人群研究问题的项目。 【影响评估】
本文将为药企提供贝叶斯方法在监管提交中的明确框架，降低因方法学不清晰导致的审评风险。需重点关注先验分布合理性证明、错误控制策略及与监管机构的早期沟通，可能增加临床开发方案的设计复杂性和预提交咨询需求。 【实施建议】 - 必读岗位：
- 临床开发：需评估贝叶斯方法在试验设计中的适用性，预定义先验分布和敏感性分析策略。
- 统计：负责构建先验/后验模型，模拟操作特性，确保错误控制符合监管要求。
- 注册：提前与EMA沟通贝叶斯分析计划，完善申请材料中的方法学论证。
- 建议岗位：
- 研发：关注贝叶斯方法在早期剂量探索和药效学模型中的应用。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 【文件概要】
该指南阐述了贝叶斯方法在药物和生物制品临床试验中的应用框架，重点支持有效性及安全性的主要推断。文件定义了贝叶斯分析的核心概念（先验分布、似然函数、后验分布），并列举了适用场景，包括从既往试验借力数据、利用外部或非同期对照增强随机对照、儿科外推、跨相似疾病或亚组的信息借力，以及肿瘤学剂量探索试验。指南详细说明了成功标准的设定方法（如校准至I类错误率、直接解释后验概率、基于获益-风险评估的决策理论方法），并强调先验分布的构建需系统化、透明化，区分信息性先验（借力外部信息）与非信息性/最小信息性先验。此外，文件要求量化先验影响（如有效样本量ESS）、计划敏感性分析，并规范了贝叶斯分析的文档记录与报告要求（如协议预定义、临床研究报告内容）。 【适用范围】
本文适用于美国FDA监管的化学药和生物制品（含疫苗）的临床试验，涵盖创新药、生物类似药及补充申请。适用企业包括大型药企、生物技术公司及CRO/CDMO，尤其针对需借力历史数据或复杂设计的研发项目（如儿科、罕见病、肿瘤剂量探索）。 【影响评估】
本文为药企提供了贝叶斯方法在临床试验中的标准化应用框架，可能降低传统试验样本量需求并提升效率，尤其在罕见病和儿科领域。但需额外资源用于先验论证、模拟验证及与FDA的早期沟通，可能增加研发成本和时间。动态借力方法（如弹性先验）的引入要求企业加强统计与临床团队的协作能力。 【实施建议】 - 必读岗位及建议
- 临床研发：评估贝叶斯设计在特定适应症（如儿科、罕见病）的适用性，优先考虑借力历史数据的场景。
- 统计：主导先验构建与模拟验证，确保I类错误控制或贝叶斯效能达标；预定义敏感性分析策略。
- 注册：与FDA早期沟通复杂设计（如动态借力），确保协议中先验选择、成功标准的合理性。
- 医学写作：在临床研究报告中单独章节描述贝叶斯分析细节，包括先验影响度量和收敛性诊断。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
