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【周末杂谈】药业和监管人士的承诺
出自识林
2021-11-21
维护FDA批准医药产品的科学信誉，是FDA和药业的共同责任
一年前的今天，辉瑞公司向FDA提交新冠疫苗紧急使用授权（EUA）申请。短短三周后，就获得授权，从而揭开了核酸技术在疫苗和药品领域的历史新篇章。
此前两个月，还发生了两件史无前例的事。一是9月8日，九家药企（辉瑞，莫德纳，BioNTech，默克，强生，葛兰素，Novavax和赛诺菲）发表联合说明，承诺在未有足够的临床数据前，不向FDA递交EUA或正常的注册申请。二是9月10日，八位FDA负责人（包括Woodcock医师在内的药品和生物中心主任等）以个人名义承诺，科学将决定他们的审批决策 。
全球领先药企和监管龙头，时至今日，还需要向社会保证新冠预防和诊治产品的研发和审批都是基于科学的，颇有“此地无银三百两”的味道。这背后不乏有美国国内政治因素的作怪，但FDA近年来的一些做法，也让人对其一直自以为豪的科学监管产生了一些疑虑。
首先来看一下医药产品在美国上市的路径。
药品上市有两条基本路径：一是监管路径，二是公卫途径。前者包括NDA 、BLA 、ANDA 、PMA、510K等等具体路径，企业提交注册申请，然后FDA审批。该路径适用于平常时期。后者是EUA，原则上无需企业提交注册申请，甚至无需FDA审批，总统就可强令企业提供药品。该路径适用于紧急公共卫生时期，如现在的新冠大流行时期。
正是由于企业和FDA都知道美国法律允许总统不顾科学而强迫医药产品上市，所以才发生了上述两件事。值得注意的是，八位负责人的承诺是个人名义的，也就是说，他们只保证个人的操守，但不保证FDA不做出违背科学的事。还值得注意的是，这八位负责人不包括时任FDA局长。
由此可见，特殊时期下FDA是可以受科学以外因素影响的。那平常时期呢？
曾几何时，平常时期上市的药品都是要经过III临床试验 确认有临床疗效。获批的药品标签 （也包括说明书），就是围绕着确认的临床疗效写的。但自1992年FDA开始提倡加速批准起，确认性临床试验的地位就有些松动了。
加速批准是用可快速检测或检查、有临床疗效预示作用的替代指标，例如：肿瘤分子标记物或几何尺寸，来替代需要长时间观察的临床疗效指标，例如：肿瘤患者生存期的延长。好处是，让肿瘤患者尽快用上有临床疗效好兆头的药。获得加速批准的条件是：企业承诺，补做确认性临床试验；FDA承诺，若是补做的数据好，就将加速批准升级为正式批准，否则就撤销加速批准。这里的关键是“替代指标需要有临床疗效预示作用”。
但随着时间的推移，FDA似乎放松了对替代指标有临床疗效预示作用的要求。2019年，FDA发布的关于加速批准药品标签的指南，允许企业只标明加速批准所基于的替代指标，而无需说明可能的临床疗效。FDA甚至允许在标签中出现这样的字句：“临床疗效尚未确认，No clinical benefit has been established”，例如：在2016年批准的Sarepta公司治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的药品Exondys 51的标签中 ，就是这样写的。
对专业人士而言，FDA的做法其实一直是相当科学的，科学就是实事求是嘛。但对社会而言，允许药品标签上说临床疗效不明，未必是让医生、患者和医保对FDA批准的药品和研制药品的企业有信心的举措，容易让人误解为FDA降低了药品批准的科学标准。
维护FDA和药企的科学信誉，不仅是FDA的责任，药业的利益所在，也是对医生和患者的必要服务。从这个角度看，上述药业和FDA的两项公开承诺，在新冠疫情的特殊时期，是及时必要的。希望在疫情过后的平常时期，也多有一些这样的举动。
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