|
首页
>
资讯
>
从Exondys 51批准看FDA内部最高层审批争议及决议的形成
出自识林
从Exondys 51批准看FDA内部最高层审批争议及决议的形成
2016-11-05
【相关阅读】：FDA最新药品审批展示的各方言行 - 识林资讯 2016/9/20
从最新公布的一批文件中看，即使在最后一步，美国FDA对Sarepta公司杜氏肌营养不良症（DMD）药物Exondys 51（eteplirsen）的审评仍充满合作和争议。FDA局长Robert Califf发布的支持Exondys 51的加速批准的决定草案并没能阻止来自参与到是否应批准该药的争议中的FDA官员的批评。
药品评价I办公室（ODE I）主任Ellis Unger质疑Califf关于药品审评与研究中心（CDER）主任Janet Woodcock已经考虑了所有相关科学证据以决定准许加速批准的结论。Unger还不同意Califf关于对eteplirsen的批准决定不会成为先例和降低加速批准的标准的观点。Unger在9月14日给Califf的邮件中写道，“或许对于那些对替代终点仅有一点影响的药物准许加速批准代表了一种辉煌 — 一种刺激（罕见神经疾病）药物开发投资的行为。但在我看来，这种方法在实施前，应接收更广泛的公众（和FDA）意见。”
另外，代理首席科学家Luciana Borio表示，Califf的备忘录草案似乎“没有重视在eteplirsen NDA中报告的极少量抗肌萎缩蛋白的意义。”Unger和Borio的邮件连同其它审评文件提供了对eteplirsen批准的争议是如何到达FDA最高层的深入观察。
在新公布的文件中还包括FDA与Sarepta之间的邮件，其中有一封邮件Sarepta公司称，由于审批延迟和来自CDER顶层人员要求的书面保证（如果来自接下来的研究中的数据显示抗肌萎缩蛋白的增长，才会加速批准），公司正面临“严重的财务限制”。
争议到达FDA局长的过程
Sarepta用于治疗患有外显子51跳跃杜氏肌营养不良（DMD）基因突变患者的反义寡核苷酸于9月19日获得FDA加速批准。在神经产品审评小组和其它审评学科以及CDER高层官员的反对下，Woodcock做出了批准决定。
神经产品审评部门所在办公室的负责人Unger提交了正式科学争议解决上诉挑战Woodcock的决策。Unger和Woodcock不同意关于eteplirsen在临床试验中产生的抗肌萎缩蛋白的量是否能“合理可能”的预测临床获益，从而可以作为支持加速批准的替代终点。Unger表示，尽管来自正在进行的301研究中临时数据的证据表明eteplirsen在肌细胞中诱导抗肌萎缩蛋白产生，平均增加0.3%，范围为0 – 1.3%。相反，需要10%或更多的抗肌萎缩蛋白水平来影响DMD的临床进程。Woodcock否认了至少10%阈值的想法，并表示301研究结果的免疫印迹（Western blot）分析清楚地显示，该药在一些患者中增加了抗肌萎缩蛋白的产生。
Unger的上诉首先到达由Borio担任主席的FDA科学争议解决程序审查委员会，然后上交到Califf。在9月16日的最终决定备忘录中，Califf听从了Woodcock的判断和对加速批准的授权。局长表示，相比于参与决定的人员，他缺乏专业技术知识，记录包含了充分的证据支持Woodcock的结论。
在最近的一次演讲中，Califf表示，应由FDA的职业科学工作人员，而不是像他自己一样的政治任命者，做出这样的批准决定。
程序错误
9月13日，Califf将他的决定草案发给Woodcock、Unger、Borio和新药办公室主任John Jenkins，要求他们在第二天工作时间结束时向他给出任何“重大事实错误”的意见。在他附有草案的邮件中，Califf表示，他的结论是，在药品批准的决策中遵循了所有适用的流程和程序，申诉方有充分的机会提出他们的观点，并且准予加快批准的决策是在考虑所有相关科学证据之后做出的。
然而，Unger却不同意。Unger在9月14日的邮件中告诉Califf，“我对您的备忘录的两个方面存有疑虑。首先，是否遵循了适当的程序，从而在做出决定之前中心主任审查了所有的证据和分析，其次，这一决定是否会设定一个一般性先例 — 可以仅根据中心主任的医学和科学判断/意见对罕见疾病提供加速批准。在这个案例中显然是这样的。”
Unger指出，Woodcock在申请的签署授权人Unger完成其审评之前已经决定加速批准。他表示在起草其完全回应备忘录时，他注意到来自201/202研究的免疫组织化学结果中的“模糊和差异”，该探索性I/II期临床研究是作为NDA提交的基础。“我注意到201/202研究的原始分析显示在基线时有13%阳性肌纤维，而随后的分析仅发现1.1%阳性纤维。对于基线组织块被分析两次的三名患者，免疫组织化学结果有一个数量级的差异。不幸地是，这种差异没有得到审评团队的充分处理，并且没有在2016年4月25日的咨询委员会会议上描述。……这一引起了关于所有免疫组织化学数据的重要怀疑的差异在Woodcock于16年7月14日提交她的批准备忘录时并不为Woodcock所知。她在仔细考虑我的最终审查之前发布决定性备忘录显示了对临床协议的严重偏离。”
Unger表示，Sarepta无法重现其自身关于免疫组织化学分析的结果“引起了对申请人获得的抗肌萎缩蛋白的值与文献报道值的相关和比较的任何能力的相当大的怀疑。”此外，Sarepta在咨询委员会会议上表示，“由于显著的方法学差异”，将来自免疫印迹分析的公司数据与文献报道相比较是不合适的。“因此，没有办法得出合理的结论认为申请人通过免疫组织化学或免疫印迹检测到的抗肌萎缩蛋白能‘合理可能地预测临床获益’。根据研发项目外部的临床经验，没有办法将平均0.3%的增长（中位增长=0.1%）与对身体功能的影响相关联。”
Unger表示，监管记录应反映“在这种情况下，没有科学依据作为‘合理可能’的基础。这只是Woodcock医师的一个判断。”CDER主任“可能也采取了这样的立场，在这个绝望的患者群体中，任何抗肌萎缩蛋白的产生都足以作为加速批准的基础，但她没有说明。”
设立先例
Unger还对Califf在草案备忘录中的结论认为eteplirsen是一个“特例，将不会为加速批准设立一个一般性先例”提出异议。Unger表示，“我们都同意每种情况必须根据其自身特点进行评估；然而，我没有看到DMD如何与其它罕见神经疾病有本质不同，例如，亚历山大病（Alexander disease）、海绵状脑白质营养不良症（Canavan disease）、早期婴儿GM1神经节苷脂沉积症、婴儿遗传性脑白质萎缩（Krabbe disease）、异染性脑白质营养不良、尼曼-匹克病（Niemann-Pick disease）、佩梅病（Pelizaeus-Merzbacher disease）、庞贝氏症（Pompe disease）、山德霍夫氏病（Sandhoff disease）以及X连锁肾上腺脑白质营养不良。根据您在备忘录草案中所写的内容，我不清楚为什么替代重点的任何增加标准不适用于这些疾病。”
在Unger看来，Califf的备忘录草案似乎表明，加速批准的合理可能的标准不需要包括任何类型的量化成分。“我们都同意，制造合理量的抗肌萎缩蛋白会为加速批准提供坚实的基础。但是这里的量 — 千分之一的中位值并不比没有好多少 — 不能满足‘合理可能’的检测标准。”
争议的症结
Borio分享了Unger对于基础科学问题的观点，同时也对Califf未能解决在eteplirsen试验中所见的少量抗肌萎缩蛋白产生的问题提出异议。Borio在9月14日给Califf的邮件中表示，“您的决策性备忘草案从没有引用301研究显示的抗肌萎缩蛋白生成增加0.3%。”
备忘草案将科学分争议归因于在CDER内部和科学文献中对临床获益的适当阈值缺乏共识，以及201/202研究中抗肌萎缩蛋白产生于临床结果之间相关性的关注。Borio表示，“对于我来说，争议的症结不在于是否有适当的阈值，而是这样一个微小量的抗肌萎缩蛋白是否可以合理可能地预测临床获益。您的决策性备忘草案没有解决这一问题。在我看来，还不足以确定没有建立阈值，因此在抗肌萎缩蛋白产生方面的任何增加都合理可能地预测临床获益。”
虽然FDA拒绝提供Califf的备忘录草案，但看来局长在撰写最终版本时考虑了Borio的建议。备忘录终稿指出争议的关键点是抗肌萎缩蛋白的产生量是否足以合理可能地预测临床获益。备忘录终稿还反映了Unger偏爱的10%阈值的观点，以及Woodcock关于FDA应在保持其法定框架的同时尽可能地发挥最大灵活性的立场。
编译：识林-椒
识林®www.shilinx.com版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系admin@shilinx.com
参考资料
|
