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【识林新文章】PICS 检查实践，FDA 亚硝胺指南，国产等效色谱柱替代研究，药典可见异物对比，玻璃瓶胶塞变更对比，等
出自识林
【识林新文章】PICS 检查实践，FDA 亚硝胺指南，国产等效色谱柱替代研究，药典可见异物对比，玻璃瓶胶塞变更对比，等
2024-09-28
在官方法规指南之外，识林或原创、或整理了大量对比解读、案例解析等内容，作为识林用户的参考资料，提供更多视角，与岗位实务联系更为紧密。
这类资料，全部收录在专门为此开发的“对比解读案例解析”数据库内，通过“业务标签”和“知识标签”的交叉索引，用户可迅速查阅学习本岗位最相关的内容。
以下是近期由识林向导老师和识林会员企业分享的解读案例类学习资料。识林用户可以在识林社区找到作者，进一步沟通探讨。
*注：解读和案例内容仅供识林企业会员用户查阅。
【案例】PICS 对检查机构和生产商的要求与实践
作者：识林@筱筱
在全球化的药品市场中，药品质量与安全已成为跨国界关注的焦点。国际药品认证合作组织（PIC/S）作为全球药品监管领域的关键组织，通过推行统一的药品生产质量管理规范（GMP）和指导文件，为国际药品市场的安全与健康发展提供了坚实的保障。随着中国药品监管体系的不断完善和国际化步伐的加快，加入PIC/S不仅是中国药品监管机构提升监管能力的重要举措，也是中国制药产业迈向国际市场的关键一步。
监管机构和药品生产商都需了解PIC/S的评估标准，以便开展工作。本文整理了前世界卫生组织GMP和无菌药品检查专家、首席检查员Ian Thrussell关于加入PIC/S对药企的影响的深入分析，供读者参考。
【解读】FDA 人用药中亚硝胺杂质的控制指南版本对比 2024 vs 2021
作者：识林
请结合新版指南 Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs Guidance for Industry 2024.09，和 RAIL 指南 Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities Guidance for Industry 2023.08 学习。
时隔三年，FDA 修订 2021 年指南 Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs Guidance for Industry ，从篇幅上看内容变化很多，大多还是对 FDA 以前发布内容的融合、以及与欧盟已发布内容要求相同。但是，需要注意的是，FDA 在其网页 url 公布的亚硝胺杂质建议的AI限值（Table1-3）、确证检测分析方法、安全性检测方法，在安全性检测方法（safety testing methods）的描述中写道
- 其它药监部门可能会与 FDA 有不同的建议 AI 限值；如果申请人要求 AI 限值高于 FDA 建议的限值，有效的增强型 Ames 检测的阴性结果可以用来支持亚硝胺的上限，但是 FDA 可能会要求提供增强型 Ames 检测分析之外的额外的安全性数据。
- 除了增强型 Ames 检测之外，FDA 还要求体外哺乳动物细胞突变测试和体外代谢数据（包括人肝细胞或微粒体），且体外突变测试为阴性结果加以代谢数据，以支持 1500 ng/天的 AI 限制。FDA 这些建议可能与其它药监部门不同。
作者水平有限，如有纰漏和错误，请批评指正。
【解读】浅谈如何运用“疏水差减模型”选择等效色谱柱
作者：识林合作伙伴@华谱科仪
在国内色谱分析市场，诸如Waters、Agilent、ThermoFisher和Shimadzu等进口品牌的色谱柱受到广泛认可，而其高昂的价格使实验室运行成本居高不下。企业总是存在降本增效的需要，因此许多分析人员开始寻求性能相当但价格更合理的国产替代品，以达到降低运营成本和提高效率的目的。
无论是进口还是国产品牌，在色谱柱市场上都推出了多种性能和类型各异的产品。以Waters为例，其C18系列涵盖了Symmetry C18、SunFire C18、Nova-Pak C18、XBridge C18、Atlantis T3和Shield RP18等多种型号。这种多样性使得分析人员在选择和替换色谱柱时面临诸多挑战。由于色谱柱的性质信息多属于各厂商的商业机密而很难获取，在等效色谱柱筛选过程中，分析人员通常只能依靠经验进行试错，导致筛选效率低下且成功率不高。不仅于此，即使“试错”的结果“看起来还不错”，也可能难以说服领导、采购，甚至在面对审评和检查时存在合规的风险。因此，如何高效且科学地选择“等效的”色谱柱，成为了摆在广大分析人员面前的一道难题。这不仅需要对色谱柱的各项性能参数有深入的了解，还需要对不同品牌和型号之间的差异有清晰的认识。同时，还需要借助一些科学的筛选方法和工具，以提高筛选效率和成功率，还能给出充分的理论与实验依据。
本文介绍一种名为“疏水差减模型”（Hydrophobic subtraction model）的方法，用于评估色谱柱之间的相似度。通过测试一系列具有不同化学性质的标准品的保留值，并应用模型公式进行多元线性回归分析，可以得到每个色谱柱的特征参数。通过比较不同色谱柱的这些参数，我们可以获得色谱柱相似度数据，为色谱柱等效替代提供参考。
【解读】结合中外药典看《9016注射剂可见异物控制指导原则标准草案》
作者：识林向导@亦心，审校：识林向导@沐清风
近日，药典委发布了《9016注射剂可见异物控制指导原则标准草案》（以下简称“草案”）第二版公示，在征求意见尚未完成之前，结合中外主要药典看看国内外药典对此的要求和一些思考。
之前对于国内外药典可见异物检查法做了对比分析（中外药典通则对比可见异物检查法灯检）。通过分析，可见异物检查法分别在不同药典的不同章节。考虑到本文是对可见异物控制策略的讨论，将仅引用相关药典的相关章节进行对比分析。
【解读】中美玻璃瓶和胶塞变更指南的对比简析
作者：识林向导@Jenni-Lei，审校：识林向导@Xunger、识林向导@sylva
FDA于2024年7月发布了玻璃瓶和胶塞变更指南，旨在整理众多FDA指南文件中有关批准后变更申报中玻璃瓶和胶塞变更的适当报告类别和研究内容的建议。新药（化药）和生物制品的玻璃瓶和胶塞一般与药品直接接触，且在药品贮存过程中，与药品长期接触，可能与药品发生反应或相互作用，可能影响药品的质量和稳定性，进而可能影响药品的安全性和有效性。因此需要特别关注。
截止目前，国内未有专门针对玻璃瓶和胶塞的变更指南，仅在化药或生物制品药学变更指导原则中提及包装材料和容器的变更情形1，可能FDA和国内监管机构对药品包装材料和容器的监管要求有所不同，通过分析对比FDA和国内指南对于玻璃瓶和胶塞变更内容，有助于我们更好的理解玻璃瓶和胶塞变更，并且基于风险分析的理念，更好的分析、评估和管控玻璃瓶和胶塞变更。
【解读】“简单”类计算机化系统的数据完整性管理
作者：识林向导@沐清风，审校：识林向导@灵雨
随着行业技术的发展进步，通常意义的“简单”类计算机化系统也在发生着变化，厂家会设计开发更多的功能模块，仪器变的相对复杂和高级，仪器的使用也会更加满足用户的需求，当“简单”类计算机化系统变的不再那么简单，数据完整性的控制要求是否也需要相应的更新和匹配，还是可以延用之前的简单模式管理，本文结合国内外数据完整性相关指南及法规要求，探讨“简单”类计算机化系统的数据完整性管理，在此与大家讨论分享，属于此类仪器范畴的有pH计、天平、滤芯完整性测试仪、尘埃粒子计数器等。
其它案例或文献还包括：
【解读】长三角分中心《药品注册申请受理业务专题培训》问答整理
【解读】细胞与基因治疗产品法规索引
【解读】ICH M7 R2 拆解思维导图基毒杂质研究七步走更新
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适用岗位及工作建议： - QA（质量保证）：必读。应关注变更对产品质量的影响，确保变更符合FDA要求。
- 注册：必读。了解变更流程，为变更申请提供支持。
- 生产：必读。在实施变更时，确保生产过程符合规定。
适用范围：
本文适用于美国FDA监管下的化学药和生物制品，涉及玻璃瓶和胶塞的容器密封系统和组件变更。适用于所有在美国市场运营的药企。 文件要点总结： - 变更类型识别：明确了玻璃瓶和胶塞变更的类型，包括重大变更和次要变更。
- 变更申请流程：规定了提交变更申请的流程，包括所需文件和信息。
- 风险评估：强调了在变更过程中进行风险评估的重要性，以确保变更不会影响产品质量。
- 质量控制：要求在变更后对产品进行额外的质量控制测试，以验证变更对产品安全性和有效性的影响。
- 监管沟通：鼓励与FDA进行沟通，以确保变更符合监管要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位必读建议： - QA（质量保证）：应深入理解指南中关于亚硝胺杂质控制的要求，并确保公司的质量管理体系与之相符。
- 注册：需熟悉本指南，以确保所有药品注册文件和申请均符合FDA对亚硝胺杂质控制的最新要求。
- 生产：应根据指南调整生产流程，确保API和药品的生产过程中亚硝胺杂质得到有效控制。
- 研发：在药物研发阶段即考虑亚硝胺杂质的潜在风险，采取预防措施。
文件适用范围：
本文适用于化学合成API及含有化学合成API的药品，包括创新药和仿制药，不局限于美国市场，也适用于其他监管机构如EMA和PMDA监管的药品。 文件要点总结： - 亚硝胺杂质风险评估：强调制造商应对所有化学合成API和药品进行风险评估，以确定亚硝胺杂质的潜在存在。
- 可接受摄入量限制：明确了NDMA、NDEA等亚硝胺杂质的可接受日摄入量(AI)限制，并建议制造商据此设定API和药品中的亚硝胺杂质限量。
- 生产过程控制：特别指出API制造商应优化生产流程，避免使用可能产生亚硝胺的反应条件，或确保这些条件得到充分控制。
- 供应链管理：强调了对供应链中原材料的监控，以防止亚硝胺杂质的引入。
- 变更报告与监管沟通：要求制造商在发现亚硝胺杂质或进行生产流程变更时，及时向FDA报告，并根据监管要求提交变更。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位建议： - QA（质量保证）：确保生产过程中的亚硝胺杂质控制符合FDA指南要求。
- QAP（质量保证人员）：负责监督和验证亚硝胺杂质控制措施的有效性。
- R&D（研发）：在药物研发阶段考虑亚硝胺杂质的潜在风险并采取预防措施。
- Regulatory Affairs（注册事务）：负责将FDA指南要求整合到注册文件和申报材料中。
适用范围说明：
本文适用于化学药和生物制品，包括创新药和仿制药，以及原料药。适用于在美国市场注册和销售药品的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业。 文件要点总结： - 亚硝胺杂质控制： 明确要求制药企业在药品生产过程中严格控制亚硝胺杂质，以确保药品安全。
- 风险评估： 强调对药品中亚硝胺杂质的风险进行评估，并根据评估结果采取相应的控制措施。
- 检测方法： 规定了亚硝胺杂质的检测方法，要求企业采用科学有效的方法进行检测。
- 质量标准： 新增了亚硝胺杂质的质量控制标准，要求企业在药品质量标准中包含亚硝胺杂质的限值。
- 监管合作： 鼓励企业与FDA合作，共同提高药品中亚硝胺杂质控制的水平。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位必读建议： - QA（质量保证）：确保原料药和成品的杂质水平符合FDA推荐的可接受摄入量限度。
- 注册：在药品注册过程中，需考虑亚硝胺杂质的控制策略和可接受摄入量限度。
- 研发：在药物开发阶段，评估亚硝胺杂质的风险，并确定适当的控制措施。
- 生产：在生产过程中，采取措施以减少或消除亚硝胺杂质的生成。
文件适用范围：
本文适用于包括处方药和非处方药在内的化学药品，以及包含化学合成片段的生物制品。适用于处于研发阶段或已批准/待批准的新药申请（NDA）或生物制品许可申请（BLA）的产品。不适用于用于晚期癌症患者的药品。 要点总结： - 推荐可接受摄入量限度：基于预测的致癌潜能分类，为亚硝胺原料药相关杂质（NDSRIs）提供了推荐摄入量限度的框架。
- 风险评估和控制策略：要求制造商和申请者进行风险评估，并在必要时开发控制策略，以确保NDSRIs水平符合推荐限度。
- 实施时间表：为已上市药品和在研发或FDA审查中的药品提供了实施风险评估、确认性测试和提交所需变更的不同时间表。
- 超出推荐限度的处理：如果药品中的NDSRIs水平超过FDA推荐限度，制造商和申请者应与FDA沟通，并考虑采取适当的风险缓解措施。
- 科学依据的替代方法：鼓励使用科学数据来支持替代的可接受摄入量限度，例如通过化合物特定的数据或适当的替代物进行读穿分析。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：确保注射剂生产过程中的可见异物控制符合新标准。
- 生产（Production）：调整生产流程以符合新指导原则。
- 注册（Regulatory Affairs）：更新注册文件以反映新标准要求。
适用范围说明：
本文适用于所有涉及注射剂生产的企业，包括化学药、生物制品等。适用于中国境内的Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等。 文件要点总结： - 标准公示：国家药典委员会公示了9016注射剂可见异物控制指导原则的第二次草案，征求社会各界意见。
- 意见反馈：公示期为1个月，鼓励相关企业和个人提出异议，并提供实验数据和联系方式。
- 异议处理：若有异议，需在线反馈并附相关说明，个人来函需签名，企业来函需加盖公章。
- 公示期限：公示期满未回复意见即视为对草案无异议。
- 联系信息：提供了联系人、电话、电子邮箱和通信地址，方便反馈意见。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
