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【识林新翻译】FDA 实施 Q12既定条件，CRL 后再提交，DMF 审评和 ANDA 增补，CDE 关爱计划英译
出自识林
【识林新翻译】FDA 实施 Q12既定条件，CRL 后再提交，DMF 审评和 ANDA 增补，CDE 关爱计划英译
2024-11-16
| 中外法规指南浩如烟海，为帮助用户跨越语言关，加深理解，识林将努力为识林企业用户提供法规指南翻译，并尽我们所能确保质量。
专业水平所限，差错难免，也希望企业用户在阅读学习的同时，在页面评论区提问、纠偏，企业用户还可联系我们提出法规翻译需求。
此外，识林还推出“双语”和“机翻”功能，对于英文法规指南和文献，均第一时间提供基于识林术语库和语料的机翻版本，并提供双语页面。这意味着，除了人工精翻的重点文件之外，新发布的所有英文页面都将得到机翻。
*注：识林翻译通常仅提供给企业用户。
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重点关注：
MAPP 5018.3 Implementation of Established Conditions as Described in ICH Q12
MAPP 5018.3 ICH Q12 中所述既定条件的实施
FDA | 2024-11-29
人用药注册技术要求国际协调会（ICH）行业指南Q12 药品生命周期管理的技术和监管考虑（ICH Q12）及其附件（2021年5月）中概述了EC的概念 - “被认为是保证产品质量所必需的”具有法律约束力的信息。本MAPP与2021年5月行业指南草案ICH Q12: Implementation Considerations for FDA-Regulated Products（ICH Q12实施指南，支持ICH Q12在美国监管体系中的实施）以及内部程序性文件ICH Q12实施计划（其中确立了OPQ的Q12既定条件协调委员会（ECCC）和Q12评估实施团队（Q12AIT））配套使用。
ICH Q12提供了一个框架，方便以更可预测且更高效的方式管理批准后化学、生产和控制（CMC）变更。ICH Q12 包含监管工具和促成因素以及相关指导原则，这些应能提高企业管理批准后变更的能力、增进业界与监管机构之间的透明度，从而支持创新和持续改进。ICH Q12实施指南作为ICH Q12的补充，阐述如何在美国监管体系内实施这些工具和促成因素。
MAPP 6020.4 Rev.3 Classifying Resubmissions of Original NDAs, BLAs, and Efficacy Supplements in Response to Complete Response Letters
MAPP 6020.4 Rev.3 作为原始 NDA、BLA 及疗效补充申请的完全回应函回复的再提交资料的分类
FDA | 2024-10-21
本政策和程序手册（MAPP）描述了药品审评与研究中心（CDER）的新药办公室（OND）如何对原研生物制品和相关生物制品的原始新药申请（NDA）和原始生物制品许可申请（BLA）以及NDA/BLA的疗效补充申请的再提交资料（以完全回应函的回复提交）进行分类（1类或2类再提交资料）。
依据“公共卫生服务法案”（PHS法案）第351(k)节提交的生物类似药的BLA和BLA补充申请不属于本MAPP的范围。标签、生产和风险评估与缓解策略（REMS）补充申请的再提交资料没有1 类或2类的区别，因此也不属于本MAPP的范围。
根据1992年处方药使用者付费法案（PDUFA），FDA需完成使用者付费绩效目标，包括在6个月或更短时间内审评申请人对原始申请的再提交资料并采取行动。在1997年11月关于PDUFA再授权的致国会信中，卫生与公众服务部长承诺由FDA对再提交资料进行分类：1类和2类。再提交资料的分类取决于行动函回复中提供的信息。这两类再提交资料具有不同的绩效目标，具体取决于其提交日期和所属财年。已通过21 CFR 314.110将绩效目标编纂入法。已采取行动的申请被视为已立卷。因此，不会对再提交资料做出立卷决定。
ANDA Submissions | Amendments to Abbreviated New Drug Applications Under GDUFA
ANDA 提交 – GDUFA 下的简化新药申请增补
FDA | 2024-09-11
本指南旨在向申请人解释，作为2022年仿制药使用者付费修正案（GDUFA III）的一部分建立的审评目标如何应用于提交给FDA的简化新药申请（ANDA）增补或需事先批准补充申请（PAS）增补（依据“联邦食品，药品和化妆品法案”（FD&C法案）第505(j)节（21 USC 355(j)）提交）。本指南描述了增补的类别，并解释了增补提交可能如何影响申请的审评目标日期。本指南取代2018年7月行业指南ANDA Submissions – Amendments to Abbreviated New Drug Applications Under GDUFA。
2012年7月9日，仿制药使用者付费修正案（GDUFA I）签署成为法律。GDUFA每5年再授权一次，自GDUFA I以来，已经过2次再授权，最近一次是在2023年的持续拨款和乌克兰补充拨款法案中。如此次再授权立法相应的GDUFA III承诺函所述，FDA已同意了仿制药审评计划的各个方面的绩效目标和计划增强措施（在之前GDUFA授权的基础上建立并增强）。该计划的新增强措施旨在最大程度地提高每轮审评的效率和效用，从而减少ANDA的审评轮次，帮助美国患者及时获得优质、可负担、安全有效的仿制药。
Review of Drug Master Files in Advance of Certain ANDA Submissions Under GDUFA
GDUFA 下在某些 ANDA 申报前审评药物主文件
FDA | 2024-10
本指南适用于简化新药申请（ANDA）或ANDA的需事先批准补充申请（PAS）中引用的II类原料药（API）药物主文件（DMF）的持有人。本指南解释了FDA如何实施作为仿制药使用者付费修正案（GDUFA）再授权相关谈判的一部分、经FDA和业界达成一致，并写入“2023- 2027财年GDUFA再授权绩效目标和计划增强措施"（GDUFA III承诺函）的计划增强措施。具体而言，本指南描述了DMF持有人可能会请求进行提前审评或“DMF预先审评”的情况，以及FDA将在引用DMF的ANDA或PAS提交之前6个月开始对II类API DMF进行提前审评的情况。本指南还为提出请求的DMF持有人提供了建议。
本指南不适用于支持新药申请（NDA）的II类API DMF、非上述的ANDA相关申报，或任何其它类型的DMF。
Patient-Centered Action for Rare Diseases Encouragement ("CARE Program")
以患者为中心的罕见疾病药物研发试点工作计划（“关爱计划”）
CDE | 2024-09-13 | 双语版
当前，“以患者为中心”的药物研发理念逐步被广泛接受。对于罕见疾病药物而言，在研发过程中，落实“以患者为中心”的药物研发理念，关注患者视角，倾听患者声音，将有助于药物研发企业、研究者、监管机构了解罕见疾病，了解患者需求，从而助力于对此类药物研发的科学流程及技术要求的优化。
为此，药审中心启动以患者为中心的罕见疾病药物研发试点工作，即“关爱计划”
“关爱计划”旨在指导申请人在药物研发的全程，引入罕见疾病患者的观点，提升将与药物临床获益-风险评价相关的患者体验整合入罕见疾病药物临床研发中的科学性、规范性及合理性，并在此过程中增强监管机构、药物研发单位、患者等专注于罕见疾病药物研发的各方沟通与协作，最终促进罕见疾病药物的上市，满足临床需求。
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必读岗位建议： - 临床研发（Clinical R&D）：应深入理解“关爱计划”中关于罕见疾病药物研发的指导原则，确保临床试验设计符合患者需求。
- 注册（Regulatory Affairs）：需熟悉“关爱计划”中的特殊注册要求，为罕见疾病药物的注册申请提供专业指导。
- 医学事务（Medical Affairs）：应掌握“关爱计划”中关于患者参与和沟通的策略，以促进患者教育和疾病管理。
适用范围：
本文适用于罕见疾病药物的研发，不特定于药品类型或注册分类，由CDE（中国药品审评中心）发布，适用于在中国进行研发的Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业。 文件要点总结： - 患者参与：明确鼓励在罕见疾病药物研发过程中，积极纳入患者的意见和建议，以患者为中心。
- 临床试验设计：强调临床试验设计应特别考虑罕见疾病患者的特点，确保试验的科学性和伦理性。
- 数据共享：提倡在罕见疾病药物研发中，加强数据共享和合作，以提高研发效率和质量。
- 监管沟通：规定了与监管机构沟通的机制，以便及时解决研发过程中的问题。
- 支持政策：概述了对罕见疾病药物研发的支持政策，包括优先审评等激励措施。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 注册专员（RA）：熟悉GDUFA下ANDA增补的分类和审查目标，以便在提交增补时做出恰当的分类，并预测审查时间。
- 质量保证专员（QA）：理解重大缺陷的示例，以确保在ANDA增补中提交的信息符合FDA的质量标准。
- 研发部门：了解可能触发重大增补的变更，如生产工艺或原料药源的变更。
文件适用范围： 本文适用于化学仿制药（ANDAs）的增补申请，包括原料药和制剂。适用于在美国FDA进行注册分类的化学仿制药，包括新药申请增补和之前批准的补充申请（PASs）。主要针对大型药企、Biotech公司以及CRO和CDMO等企业。 文件要点总结： - 增补分类：“明确”了增补分为重大（Major）和次要（Minor）两类，以及非邀请增补（Unsolicited Amendments）。
- 审查目标：根据增补的分类和是否需要预批准检查，设定了不同的审查目标日期。
- 审查目标变更：FDA“有权”根据增补内容变更其分类，并相应调整审查目标。
- 非邀请增补处理：FDA“通常”会接受在审查周期内提交的非邀请增补，并调整目标日期，但可能会推迟某些增补的评估。
- ANDA和PAS增补的特殊考虑：对于在GDUFA I期间提交的ANDA和PAS的增补，FDA将继续按照GDUFA I的目标日期进行评估。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - 注册（Regulatory Affairs）：必读。需了解GDUFA下的ANDA增补分类和评估目标，以便正确规划和提交ANDA增补。
- 研发（R&D）：必读。需知晓可能影响药品质量、生物等效性研究或临床研究的重大缺陷，以确保研发活动符合FDA要求。
- 质量管理（QA）：必读。需理解FDA对ANDA增补的质量评估目标，确保生产和质量控制流程符合FDA标准。
- 生产（Production）：必读。需了解可能导致ANDA增补分类为重大变更的生产过程变更，以确保生产活动合规。
工作建议： - 注册（Regulatory Affairs）：确保所有ANDA增补文件按照FDA的最新指南准备和提交，及时响应FDA的信息请求和审查信。
- 研发（R&D）：在研发过程中，密切监控可能影响ANDA的重大变更，如API变更、生产过程变更等，并及时与注册部门沟通。
- 质量管理（QA）：定期审查和更新质量管理体系，确保所有质量相关缺陷得到及时识别和解决。
- 生产（Production）：在生产过程中实施严格的控制策略，以避免可能导致ANDA增补分类为重大变更的变更。
文件适用范围：
本文适用于美国FDA监管下的化学仿制药（ANDA），包括原料药和制剂。适用于所有在美国市场提交ANDA的Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业。 文件要点总结： - ANDA增补分类：FDA根据增补内容将其分类为重大或次要变更，影响评估目标日期。
- 评估目标：根据是否需要预批准检查和增补的紧急性，FDA为ANDA增补设定不同的评估目标。
- 预批准检查：如果ANDA增补涉及新设施或重大变更，可能需要预批准检查，这将影响评估目标日期。
- 未请求的增补：FDA可能会推迟对在评估周期内提交的未请求增补的评估，以提高评估效率。
- 重大缺陷示例：附录A提供了FDA可能视为重大缺陷的非穷尽列表，包括药品质量、生物等效性研究、临床研究等方面的缺陷。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - QA（质量保证）：必读。建议深入理解ICH Q12指南中关于已建立条件（ECs）的识别和管理，以及如何与FDA的监管框架相结合。
- 注册：必读。建议熟悉ICH Q12指南中关于药品生命周期管理的监管工具和原则，以便在注册申请中正确应用。
- 研发：必读。建议了解ICH Q12指南对于药品研发过程中CMC变更管理的影响，特别是在提出ECs时的科学依据。
- 生产：必读。建议掌握ICH Q12指南中关于生产过程中变更管理的要求，以及如何在生产质量体系（PQS）中实施。
适用范围：
本文适用于FDA监管的化学药品、生物制品、疫苗、中药等药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类。适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 要点总结： - 已建立条件（ECs）的管理：强调了在提交原始NDA、BLA或ANDA时，申请人应明确提出特定的ECs及其变更的报告类别。
- 变更管理协议：提出了通过补充申请或后批准变更管理协议（PACMP）来添加、消除或修改已批准的ECs。
- 药品生命周期管理文件（PLCM）：建议在eCTD部分3.2.R中以表格形式提供PLCM文件，包括提出的ECs、变更报告类别、可比性协议列表和后批准CMC承诺。
- 药品质量体系（PQS）：强调了PQS在支持ICH Q12工具使用中的重要性，并指出FDA将通过常规检查和其他信息来评估PQS的有效性。
- 监管评估与检查的关系：明确了ICH Q12工具的使用不会改变FDA对申请信息的评估或设施检查的流程。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位： - QA：确保对既定条件（ECs）的评估与CGMP要求一致。
- 注册：在提交NDAs, BLAs, ANDAs及补充申请时，需明确提出ECs及其变更分类。
- 研发：在产品生命周期管理中识别并证明ECs的合理性。
- 临床：了解ECs对产品规格和质量控制的影响。
适用范围：
本文适用于化学药和生物制品的NDAs, BLAs, ANDAs及其补充申请，由FDA的CDER和CBER监管，涵盖Biotech、大型药企、跨国药企及CRO和CDMO等企业类别。 要点总结： - 既定条件（ECs）的实施：强调了根据ICH Q12指南实施ECs的重要性，以确保产品质量。
- 变更管理：明确了所有批准后的CMC变更必须按照cGMP要求管理，并根据PQS提交给FDA。
- 自愿性：提出ECs和报告类别是自愿的，未明确提出的ECs将按照FDA基于风险的变更报告范式来确定。
- 设施和PQS评估：强调了对实施ECs的设施进行PQS评估的重要性，以确保能够有效管理变更。
- 监管灵活性：如果设施被分类为OAI，将影响ECs的管理，并可能需要提交补充申请以符合监管要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - 注册：必读。需理解NDA、BLA重新提交的分类标准，确保申请材料符合FDA要求。
- 研发：必读。了解FDA对重新提交材料的分类和审查时限，以便规划研发进度和策略。
- QA：必读。掌握FDA对重新提交材料的分类标准，确保质量管理体系符合监管要求。
适用范围：
本文适用于美国FDA监管下的化学药和生物制品的NDA、BLA及疗效补充申请。主要针对大型药企、Biotech公司和跨国药企。 文件要点： - 重新提交分类：FDA将根据完全响应函的答复情况，将NDA、BLA的重新提交分为Class 1和Class 2两类，分别设定2个月和6个月的审查时限。
- 完全响应的判断：由评审团队和OND临床部门主管共同决定重新提交是否构成对完全响应函中所有缺陷的完整回应。
- 审查流程：OND监管运营办公室（ORO）项目管理人员在收到重新提交材料后30天内发出确认信，明确分类和审查目标日期。
- Class 1和Class 2的区分：Class 1包括最终标签、安全性更新、稳定性更新等；Class 2包括需要咨询委员会审查、重新检查或包含重大修改的REMS等。
- 文件更新：最新版本（Rev. 3）更新了OND组织结构，以符合当前的UFA承诺、CDER工作流程和最佳实践。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - QA（质量保证）
- 注册（负责药品注册文件的提交与维护）
- 生产（负责药品生产过程的管理）
- 研发（参与药品开发，对产品和过程有深入了解）
- 市场（涉及药品市场授权后变更的沟通与实施）
工作建议： - QA：必须熟悉ICH Q12指南中关于已建立条件（ECs）的识别和管理，以及变更管理流程，确保质量体系（PQS）的有效运行。
- 注册：负责将PLCM文件纳入原始MAA或上市产品的补充/变更中，并在CMC变更后提交更新的PLCM文件。
- 生产：在实施变更时，需与QA和注册部门合作，确保变更符合GMP要求，并及时更新PLCM文件。
- 研发：需对产品和过程有深入理解，以支持ECs的识别和变更管理，包括风险评估和必要的研究。
- 市场：在市场授权后变更实施后，需与监管机构沟通，并确保变更不会对患者安全、产品质量或疗效产生额外风险。
适用范围：
本文适用于需要市场授权的化学药品和生物制品，包括药械组合产品，不包括为遵守药典修订而进行的变更。适用于ICH成员国，包括美国FDA。 文件要点： - 变更管理框架：强调了为药品生命周期管理提供可预测和高效变更管理的框架，包括技术与监管考虑的协调。
- 已建立条件（ECs）：明确了ECs的定义和管理，以及如何在监管文件中识别ECs。
- 变更管理协议（PACMP）：描述了PACMP的定义、应用、要素以及如何修改已批准的PACMP。
- 产品生命周期管理文件（PLCM）：强调了PLCM文件作为ECs和变更报告类别的中央存储库的重要性。
- 药品质量体系与变更管理：强调了有效的PQS对于管理供应链和产品生命周期中的变更至关重要。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位： - DMF持有者：应理解DMF提前评估的条件和流程，准备相应的申请材料，并与ANDA申请者保持沟通。
- ANDA申请者：需要与DMF持有者协调，提供必要的信息以支持提前评估请求。
- 注册部门：应熟悉DMF提前评估的政策，指导ANDA或PAS的提交策略。
适用范围：
本文适用于化学药物中的仿制药（ANDA），特别是涉及Type II活性药物成分（API）的药物主文件（DMF），由美国FDA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。 要点总结： - 提前评估条件：DMF持有者可在ANDA或PAS提交前6个月请求FDA进行DMF的提前评估，适用于特定条件，如专利和独占权即将到期、药物短缺应对、公共卫生紧急情况等。
- 申请材料要求：请求提前评估时，需提交授权信、参考药物信息、GDUFA DMF费用支付证明等。
- 沟通与协调：鼓励DMF持有者与ANDA申请者密切沟通，确保提供所有适当材料。
- 单一API源：每个申请只允许提交一个DMF的提前评估请求，对于固定组合产品，每个API可以提交一个请求。
- 请求评估流程：FDA将评估请求并决定是否批准，批准后将进行审查，如有必要将通过信息请求与DMF持有者沟通。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。 文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
