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【识林新解读】PDA TR89要点解读，生物制品分析方法，临床方案变更，缬沙坦基毒评估，欧盟QP业务守则，CDE谈基因治疗审评
出自识林
【识林新解读】PDA TR89要点解读，生物制品分析方法，临床方案变更，缬沙坦基毒评估，欧盟QP业务守则，CDE谈基因治疗审评
2023-06-03
在官方发布的法律法规、指导原则之外，识林或原创、或搜集整理了大量对比解读、案例解析等内容，作为识林用户学习官方法规指南的辅助，提供更多视角，且与岗位实务联系更为紧密。
这类资料，全部收录在专门为此开发的“对比解读案例解析” 数据库内，通过“业务标签”和“知识标签”的交叉索引，便于用户迅速查阅学习本岗位最相关的内容。
以下是近期收录的代表性解读与案例类学习资料。
*解读和案例内容仅供识林企业会员用户阅读。
【案例】PDA TR 89-疫苗开发与生命周期策略-要点解读版
PDA TR89描述了多个不同的疫苗 产品开发 和生命周期 管理的策略，将一些已成功用于药品或其他生物制品 上的概念（如质量源于设计 、既定条件、增强的控制策略 和连续制造 ）用在不同类型的疫苗产品上，并且给出了不同类型疫苗的“真实世界 ”案例。这些策略可以帮助建立疫苗产品和工艺知识，并确定控制策略要素，包括建立和管理质量标准 、管理工艺参数（分类和生命周期管理）和可比性 考虑。同时，PDA TR89还探讨了这些控制策略在标准疫苗开发流程和加速开发监管框架中的应用，讨论了COVID疫苗成功获批所使用的许多策略，如平行的、开发阶段相适应的创新监管流程（滚动审评、加速审评时间表）、新型和快速的质量控制方法及生产放大能力。
【文献】生物制品分析方法的生命周期管理
分析质量源于设计（analytical quality by design，AQbD）的理念指引着制药企业运用科学知识和质量风险管理进行系统的分析方法开发和维护。生物制品的质量控制 部分是其药学研究和评价的关键内容，是保证药物安全有效、持续稳定的重要手段。质量控制采用的分析方法关系着质量控制体系是否可靠。分析方法的生命周期管理包括分析方法的开发、验证 、转移、变更 、持续改进等多个阶段。本文将根据生物制品的质量控制特点和药学审评经验，介绍分析方法生命周期管理的概念、应用以及审评考虑。
【文献】《药物临床试验期间方案变更技术指导原则（试行）》解读
2020年国家药品监督管理局修订发布了《药品注册管理办法》 ，其中第29条明确要求，药物临床试验 期间，发生临床试验方案 变更的，申办者 应充分评估对受试者安全的影响，可能增加受试者 安全风险的，应当提出补充申请 。为了指导申办者科学、规范地开展临床期间方案变更相关工作，国家药品监督管理局药品审评中心制定发布了《药物临床试验期间方案变更技术指导原则（试行）》 。本文对于《药物临床试验期间方案变更技术指导原则（试行）》 起草背景进行介绍，并对方案变更评估要点、安全风险评估、变更分类、变更管理 程序等进行分析和解读，以帮助对于指导原则的进一步理解和把握，供临床试验申办者、临床试验研究者及相关人员参考。
【文献】作为缬沙坦有关物质的复杂 N-nitroso 杂质的基因毒性评估
自2018年亚硝胺 事件以来将近5年，业界和官方公布的各种亚硝胺陆续出现，其危害性评估是难点之一。N-nitroso Valsartan是一个可能存在于缬沙坦中的与活性物质 结构相关的亚硝胺杂质 。欧洲官方的亚硝胺转介评估报告 基于一份AMES实验阴性结果，认为可按照ICH Q3A /B 控制该杂质。但美国FDA并不认可该AMES实验结果，要求追加体内变异性实验。
对此，缬沙坦原研厂家针对性地进行了转基因动物遗传毒性模型下的体内确认性实验，实验数据表明该杂质在体内不具备诱变潜力。
面对此类问题的企业可以此为参考与监管部门沟通该杂质的合理的处理方式。
——向导@大块头
【双语版】EQPA QP 业务守则 - 欧盟质量受权人的义务和责任
欧盟指令、欧盟法规和欧盟GMP指南（Eudralex第4卷 ）规定了质量受权人（QP） 应符合的详细要求。这些要求已从相关文件中摘录，并在本文中进行了讨论。但未详细规定QP职责和持续培训的要求。本良好实践指南为“动态文件”，向QP提供建议。
本文件由EQPA制定，唯一的重点是制定符合此类行为守则目的的道德边界和行为。本文件将作为专业参考提供给欧盟/欧洲经济区成员国，直到欧盟监管机构或NCA发布此类文件。
尽管道德是一个非常普遍的行为主题，但并不容易用简单的术语来定义。对于药物及其使用，避免对患者产生任何潜在负面影响是绝对的首要原则。道德通常不是一个允许妥协的领域。
【案例】CDE审评专家谈细胞和基因治疗审评共性问题
2023年4月，第六届中国药品监管科学大会在北京召开 。在细胞与基因治疗分论坛上，CDE审评专家黄老师（非临床审评），高老师（临床审评）、韦老师（药学审评）从审评视角，结合实际审评过程中可能发生的问题以及相关指导原则，介绍了细胞 和基因治疗 产品非临床方面、临床方面和药学方面的共性问题，本文对主要内容进行了概括总结。
近期更新的解读案例还包括：
【文献】《体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则（试行）》解读
【文献】《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》解读
【文献】2022年FDA批准的肽和寡核苷酸类药物（TIDES）概述
【文献】微生物发酵来源化学创新药申请上市药学研究的一般考虑
【文献】 美国 CAR-T 药品上市后风险评估与减轻策略的研究及启示
【案例】合成多肽药物质量控制研究要点
【文献】美国FDA复杂仿制药注册沟通交流制度研究及启示
【APIC】数据可靠性常见问答（FAQ）
【ECA】100%目检中使用哪些测试集
【ECA】制药用水系统是否需要无菌过滤器
【解读】不同阶段化学新药药学问题：4月26日CDE沟通交流培训会问答整理
【文献】《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》解读
【解读】CDE 大湾区万字问答：化学创新药研发的关键规律
【解读】创新药海外准入系列-1（上）: 美国医保体系概述及药品目录管理现状
【解读】创新药海外准入系列-1（下）：美国各类医疗保险的药品目录管理实例
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岗位必读建议：
申办者：全面评估方案变更的必要性和合理性，确保受试者安全。 QA：监督方案变更流程，确保符合指导原则。 临床运营：管理方案变更过程，包括伦理审查和资料更新。 注册：了解变更对注册申请的影响，必要时提出补充申请。 文件适用范围：
文件要点总结：
方案变更主体责任 ：申办者需承担临床试验方案变更的主体责任，全面评估变更的必要性和科学合理性。变更分类 ：根据影响程度，分为实质性变更和非实质性变更，明确两者的区分标准和处理流程。安全风险评估 ：申办者在变更前需进行全面的安全风险评估，特别是实质性变更对受试者安全的影响。伦理审查要求 ：方案变更需遵守伦理审查规定，必要时更新相关文件。变更管理与资料要求 ：明确了方案变更实施前后的资料提交要求和信息更新流程。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读：ICH_Q3A(R2)_Impurities_in_New_Drug_Substances
适用岗位（必读）：
研发（R&D）：负责新药物质的化学合成和杂质分析。 质量管理（QA）：确保新药物质的质量符合ICH指南要求。 注册（Regulatory Affairs）：准备注册文件，确保包含所有必要的杂质信息。 工作建议：
研发：在新药物质的合成过程中，识别和控制有机、无机杂质及溶剂残留。 质量管理：建立和验证分析程序，确保能够检测和量化杂质含量。 注册：在注册文件中详细报告杂质含量，包括批次分析和稳定性研究数据。 文件适用范围：
文件要点总结：
杂质分类： 明确了有机杂质、无机杂质和溶剂残留的分类，并指出了不包括在本指南中的杂质类型。报告和控制理由： 强调了在新药物质合成、纯化和储存过程中实际和潜在杂质的总结，以及实验室研究的重要性。分析程序： 要求注册申请中包含验证过的分析程序，以检测和量化杂质。批次杂质含量报告： 要求提供用于临床、安全和稳定性测试的新药物质批次的分析结果。规格中杂质列表： 新药物质规格应包括杂质列表，基于商业生产批次中发现的杂质选择。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议 药品注册专员 ：熟悉药品注册的整个流程和要求，包括临床试验、上市许可、变更和再注册等各个环节。质量保证专员（QA） ：掌握药品注册过程中的质量标准和质量可控性要求，确保药品注册资料的真实性、一致性。药物警戒专员 ：了解药品上市后监测和评价的相关规定，负责药品安全性信息的收集和处理。研发部门 ：关注药品注册管理办法中对药物创新和改良的要求，指导研发方向和策略。文件适用范围 本文适用于中国境内的化学药、中药、生物制品等药品的注册管理，包括创新药、改良型新药、仿制药等注册分类，由国家市场监督管理总局发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。
文件要点总结 药品注册定义与分类 ：“药品注册”指申请人依法提出临床试验、上市许可等申请，药品监督管理部门进行安全性、有效性和质量可控性审查的活动。药品按中药、化学药和生物制品等进行分类注册管理。加快上市注册程序 ：对符合条件的药品注册申请，如突破性治疗药物、附条件批准等，提供加快审评审批的政策支持。关联审评审批制度 ：“化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器”实行关联审评审批制度，确保药品制剂与相关物料的质量。药品注册核查与检验 ：为确保药品研制合规性和数据可靠性，开展药品注册核查，并对样品进行标准复核和检验。药品上市后变更与再注册 ：持有人应主动开展药品上市后研究，对变更事项进行分类管理，并在规定时限内申请药品再注册。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
微生物发酵来源化学创新药的生产工艺复杂，质量控制难度较大。本文参考国内外已发布的化学药品药学研究技术要求，围绕微生物发酵来源化学创新药的质量控制特点，探讨该类药物生产工艺、结构确证、质量标准等研究的一般考虑，为该类药物的研究提供参考。
本文从复杂仿制药范围、沟通交流会议类型和会议相关要求等几个方面介绍美国食品药品监督管理局（FDA）复杂仿制药沟通交流机制，并对进一步完善我国仿制药沟通交流机制提出建议和考虑。
2020年国家药品监督管理局修订发布了《药品注册管理办法》，其中第29条明确要求，药物临床试验期间，发生临床试验方案变更的，申办者应充分评估对受试者安全的影响，可能增加受试者安全风险的，应当提出补充申请。为了指导申办者科学、规范地开展临床期间方案变更相关工作，国家药品监督管理局药品审评中心制定发布了《药物临床试验期间方案变更技术指导原则（试行）》。本文对于《药物临床试验期间方案变更技术指导原则（试行）》起草背景进行介绍，并对方案变更评估要点、安全风险评估、变更分类、变更管理程序等进行分析和解读，以帮助对于指导原则的进一步理解和把握，供临床试验申办者、临床试验研究者及相关人员参考。
合成多肽药物是一种介于小分子和生物制品之间的特殊药物形式，其氨基酸序列、潜在的二级和三级结构以及制备工艺和质控要求等，与经典小分子化学药物相比有明显差异，具有多样性和复杂性。国内外针对合成多肽药物的指导很少，在一定程度上给多肽药物的研发及申报提高了难度。多肽是由多个氨基酸通过酰胺键共价连接而成，由于氨基酸异构和侧链修饰导致多肽药物与生物制品一样存在异质性的特点，而化学合成工艺复杂多样，杂质谱的鉴定相比小分子药物更为困难。因此合成多肽药物的质量控制既要满足化学合成药物的质量控制要求，又要兼顾生物制品的特点，对于制药行业存在很大挑战。本文以国内外合成多肽药物药学研究的相关指导原则及研究进展为基础，从合成多肽的鉴别、含量测定、杂质谱分析等方面出发，探讨合成多肽药质量控制项目的合理性，以期为后续合成多肽类药物的质量控制研究提供参考。
法规指南解读：欧盟GMP
适用岗位（必读）：
QA：确保质量体系符合GMP要求，监控文件管理及生产过程。 生产：遵循GMP规定，保证生产过程的合规性。 研发：在药品开发阶段考虑GMP要求，确保可生产性。 注册：了解GMP对药品注册的影响，准备相关文件。 药物警戒：监控药品安全性，确保符合GMP对药品监控的要求。 适用范围：
要点总结：
制药质量体系（Chapter 1）： 强调建立和维护全面的制药质量体系，确保产品质量和合规性。人员（Chapter 2）： 规定了人员资质、培训和卫生要求，以保证生产过程的人员符合性。厂房设施与设备（Chapter 3）： 明确了生产环境和设备的GMP要求，以防止交叉污染和保证生产条件。文件管理（Chapter 4）： 规定了文件的编写、审核、批准和存档要求，确保生产和质量控制的可追溯性。无菌药品生产（Annex 1）： 更新了无菌药品生产的GMP要求，包括对特定条款的实施期限的调整。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
