首页 > 资讯 > 【识林社区】优秀问答集锦11：多个持有人，清洁验证取样，创新单抗申报，持续确认与质量回顾，压片工艺，多适应症DSUR，模拟灌装等

出自识林

2023-09-23

Q1. 在国内，同一个药品，由不同持有人分别申请不同适应症，分别获批注册证书，分别销售的可行性，以及实操管理上的难度？是否有相应案例？

向导@淡月：

CDE有明确答复：不再受理2个以上主体共同作为持有人。同一个药品在同一个持有人，因为不同适应症分别获批注册证书的可能性极小。

用户@用户e7w2：

对于同一药品，不同持有人分别申请不同适应性，药学研究就需要分别开展研究，后期会分别接收核查。临床试验也需要分开做，（同一持有人不同适应性也是要分开做临床，这点差不多，但是同一持有人资料在审评中可互相借鉴）。批准后可以分别销售。后期如果想添加适应症，做相关研究也是可以的。

用户@孔祥钧：

您好，

这种情形在同一个药品的专利或技术所有人将其在中国的、针对不同适应症的权益许可给不同的企业进行开发和商业化时，就有可能发生。

在法律角度而言，只要是不同的许可协议在许可范围上做严格区分，理论上就是可行的。但是，由于是一种药品有不同的适应症、由不同的持有人进行商业化，不能排除在计算持有人各自的销量以及持有人在市场推广、产品策略方面的复杂性。

如果这个产品的不同适应症，可能更多发生在同一临床科室内，即使从临床专家资源的协同角度，也应考虑给同一个被许可人更为合适。除非，有充分的理由表明，这一被许可人存在不适合被授予开发和商业化这一产品另一个或多个适应症的情形。

现实中的实际案例需要进一步检索。如果有信息了，我们会进一步更新。

如果有进一步的疑问，欢迎继续探讨。谢谢。

Q2. 现在有什么国外法规要求，清洁验证必须要采用擦拭和淋洗两种取样方法了吗？

向导@亦心：

就目前来看，还没有相关的法规或指南要求采用两种方法。

官方的（GMP）只是要求进行清洁验证，采样方法没有确定。一些组织的指南如PDA、ISPE或其他的机构会有对不同方法的指导。

近期看到的《药品共线生产质量风险管理指南》中提到擦拭和淋洗水，但是原文描述如下，也就是基于对临床产品的特殊性考虑的。

用于临床试验中的试验药品（如创新型药物）其药理毒理信息可能尚不全面和充分，与商业化药品共线生产时，存在未知风险。临床试验用药品与其它临床试验用药品或商业化药品共线生产时，应当根据临床试验用药品的毒性、药理活性与潜在致敏性等特性，进行共线生产可行性的风险评估，包括对共线生产品种的适用人群、给药途径、受试者的风险（如儿童）以及药理毒理等因素（如 ADE 值，PDE 值，TTC 值）和清洁后残留物质可接受标准的评价，同时增加预防交叉污染的措施，进行清洁确认等。

在进行风险评估时，应当特别考虑以下因素：

（1）对于药理毒理学数据不充分的早期临床试验用药品的生产宜使用专用或独立的生产设施设备（如一次性使用技术）；临床试验用药品共线生产不可避免时，根据产品的特性可采用阶段性生产和清洁确认相结合方式。

（2）每批临床试验用药品生产后可采用目视并结合擦拭法和淋洗水法进行清洁效果确认，如出现检测结果超过预定的可接受标准时，可以采用重复清洁或优化改善清洁操作，再次取样检测残留物水平，确保残留水平满足预定的可接受标准。

Q3. 创新靶点的单抗制品，最近有没有用一个批次non-GMP一个GMP批次申请中国IND成功，并且只做了GMP批次表征数据的成功案例？

向导@贰雯丶：

在我经历过的实操上，创新靶点双抗，用一个批次non-GMP一个GMP批次申请中国IND成功过。但因为当时non-GMP批次是药理毒理批，作为代表性批次之一，我们是都做了全面表征的。

同时这里引用一篇CDE文献，创新单抗药物申报临床阶段药学研究关注点，”对于创新单抗药物，申报临床阶段可能存在动物源性原材料存在细胞库未充分表征和检定、病毒灭活/去除验证不能满足安全性评价要求、缺乏对安全性相关质量属性的充分控制、杂质残留不能满足药典要求或存在安全性风险担忧、临床试验期间药物不能保持稳定、未建立药理毒理批次和临床试验批次之间的可比性等导致暂缓临床试验的药学缺陷。‘’‘’申报临床阶段应对药理毒理批次和临床研究批次的工艺和质量研究信息进行分析比较，如有差异，需讨论差异可能对临床安全性造成的影响，从而为后续的人体试验提供安全性方面的支持。‘’

Q4：持续工艺确认和产品质量回顾报告有哪些差异。持续工艺确认内容，产品质量回顾报告中也包含，二者整合成一个报告是否可行？

向导@帅哥非：

持续工艺验证和产品年度回顾的目的就不同。持续工艺验证是通过对于产品的CPP和CQA的分析，来判断产品工艺的稳定性和及时发现潜在的偏离，所以持续工艺验证强调的是持续和及时，多久叫持续，这点需要根据产品的生产情况，产品的工艺特点，还有可以投入的资源，企业自己来制定，但是建议对于常年生产的品种，不超过一个季度，对于不常年生产的品种，不超过10个批次，就需要进行持续工艺验证。

年度回顾的目的，是通过对于产品质量相关的因素的分析，来判断和产品的质量体系是否处在受控的状态，所以年度回顾里，回顾的不仅仅是CPP和CQA，还包括了所有和产品质量相关的因素的回顾，例如：偏差、变更、设备维护保养、验证、投诉、召回等的回顾。所以，年度回顾是一年做一次！

两个工作的目的不同，没有可替代性，至于里面的数据是否可以引用，个人不建议！

向导@雨霖：

持续工艺确认出处为 FDA Guidance Process Validation: General Principles and Practices 2011.01

该指南中工艺验证被定义为从工艺设计阶段到商业生产的整个过程中，对数据进行收集和评价，建立使工艺能够始终如一地传递到优质产品中的科学证据。工艺验证涉及整个产品生命周期和生产中发生的一系列活动。本指南分三个阶段对工艺验证进行说明。

第一阶段-工艺设计：基于工艺开发和放大的过程中获得的知识，在这个阶段确定商业化生产的工艺。

第二阶段-工艺确认：在此阶段，对工艺设计进行评估，以确认工艺是否具备可重现的商业化生产能力。

第三阶段-持续工艺确认：在日常生产中获得工艺保持处于受控状态和不断发展的保证。

持续工艺确认的目的与产品质量回顾的目的、范围和作用等是不同的，一些对于持续工艺确认的通用做法如下，供参考。

持续工艺确认的计划包括参数，关键工艺参数，CQA；监控的时间；数据的收集和测试，频率；数据分析的方法和接受标准；等等。

Q5. 口服固体制剂产品，按工艺流程，混合工序后取样检测混粉含量及含量均匀度，因压片按照理论片重即固定片重压片，不需按照混粉含量折算压片片重，可否不等待中间产品的结果即进行压片生产，在内包装前或产品放行前结果合格即可？

向导@亦心：

根据我的理解，压片按照固定片重压片的基础是前端各段工序都可以达到接受标准的前提下进行的。混粉含量和含量均匀度保证在工艺控制范围内之后，采用固定片重压片才可以保证产品质量。

一般来说，不等中间产品IPC的结果进行下一段生产，如果发生质量问题自己承担成本，不放行是没有问题的。但是有个建议是捋一下内部流程，这个操作是否与内部流程相违背？或者是否可用根据目前工艺验证及历史结果回顾确定工艺稳定可靠，不等IPC的风险较低固化不等IPC生产和放行的流程，把这些操作写到SOP中。

向导@陆云：

首先，这个操作是没有问题的。

其次，你们这个混粉算是中间产品，你们中间产品是否需要放行进入下一步？，如果需要，那么这里就是有条件放行，根据你们的流程出具中间产品有条件放行单即可，这个混粉均匀度是看是否均匀的，不是每批都要做，可能前面做，商业化之后不再做或定期做。

最后，会根据中间产品的结果及成品检测结果进行放行。

而且固片，你们这个应该要做含量均一度的（这个是成品要做的），概念不一样，含量均一度，和混粉的均匀度，概念不要搞混噢。

Q6：一个品种多个适应症，多个剂型，临床期间安全性更新报告怎么报法？是按最早的临床批件的时间交，报告整合各适应症和各剂型的研究情况吗？

向导@贰雯丶：

老师好，关于DSUR，CDE 2020.07发布的法规《研发期间安全性更新报告管理规范（试行）》，说的已经比较清楚了。

【第四条 申请人在准备DSUR时，需要包含与所有剂型和规格、所有适应症以及研究中接受研究药物的患者人群相关的数据（化学药和生物制品应按照相同活性成分，中药按照相同处方进行准备）。】

所以，报告中需要整合所有适应症和所有规格相关的研究内容和结果。

【第六条 DSUR原则上应将药物临床试验在境内或者全球首次获得临床试验许可日期（即“国际研发诞生日”，以下简称DIBD）的月和日，作为年度报告周期的起始日期。首次提交应在境内临床试验获准开展后第一个DIBD后两个月内完成，后续提交也应以DIBD为基准。】

数据截止点为DIBD，DIBD为在境内或者全球首次获得临床试验许可日期，提交时间为从第二年起，每年DIBD后2个月内，提交相应监管机构。

其他可参考的法规 → ICH E2F。

——以上，希望能解答您的疑问。

向导@龙涵：

新版《药品注册管理办法》和《研发期间安全性更新报告管理规范（试行）》，均明确规定了申办者应当定期在药品审评中心网站提交研发期间安全性更新报告（DSUR）。《研发期间安全性更新报告管理规范（试行）》中基本原则明确，申请人应按照ICH E2F《研发期间安全性更新报告》指导原则的要求准备、撰写和提交DSUR。ICH E2F指导原则提到，为了全面分析和呈现研究药物的安全性特征，申办者在准备 DSUR 时，包含与所有剂型和规格、所有适应症以及研究中接受研究药物临床试验中所有患者人群相关的数据。所以申办者并不需要按不同的剂型、规格、适应症等去准备多份DSUR，只需一份DSUR包含这些不同剂型、规格、适应症等的安全性信息。

Q7：PFS模拟灌装，灌装结束，要在培养箱倒置培养。如何倒置呢？

向导@夏博良：

PDA TR22指南要求如下：在培养之前应进行倒置以确保培养基接触到所有内表面，但并没强制要求必需倒放培养14天，且核心目的其实是培养基尽可能接触所遇表面促进潜在微生物生长，一般情况下西林瓶会倒置培养，而对于PFS，本身顶空很小，平放也能满足该要求，不需教条理解必需颠倒180℃倒放。

7.8 Fill Volume

灌装体积

The container need not be filled to its normal fill volume. The fill volume must be controlled and monitored as performed during routine filling. Where partial fills are employed, the fill speed should follow the advice given in Section 7.7. Regardless of the actual fill volume, the process simulation should include a fill weight/volume adjustment using methods identical to those employed during production.

容器不需要灌装到正常的体积。但在日常灌装中，必须对灌装体积进行控制与监测。对于部分灌装，其灌装速度根据7.7中建议执行。无需考虑实际灌装体积，工艺模拟应使用与生产中相同的方法进行灌装重量/体积调整。

While the specific amount of medium utilized in a partial fill may not be critical, there are two general criteria. First, there must be enough medium in the container to contact all the container-closure seal surfaces when the container is inverted and swirled. Second, there must be enough medium in the container to allow for the detection of microbial growth.

虽然在进行部分灌装时所使用培养基的确切数量并不是关键的，但有两个一般标准。首先，容器中应有足够的培养基以确保在倒置和旋转时，培养基能够接触到容器和密封件表面。其次，容器中应有足够的培养基以备能够检测到微生物的生长。

The volume of headspace should be considered in the growth promoting capability of the media to support aerobic microorganisms (See Section 7.16).

在培养基能力成长促进中，应考虑顶空体积，以支撑需氧微生物(见 7.16)

7.13 Incubation Conditions

培养条件

Prior to incubation, filled APS units should be inverted or manipulated to ensure contact of the medium with all internal surfaces of the closure system before they are incubated. APS units should be incubated for a minimum of 14 days unless supported by another qualified duration/method. The temperature chosen should be based upon its ability to recover microorganisms normally found in the environment or in the product bioburden. A single incubation temperature in the range of 20-35°C may be used (6). Data should be available to show the suitability of the selected incubation temperature to support growth. The selected temperature should be controlled and monitored continuously throughout the incubation period.

培养之前，灌装的APS单位应倒置或进行相关操作以确保培养基接触到所有密封系统内表面。除非有其他合格的持续/方法对其进行支持，APS单元至少应培养14天。选择的温度应保证那些从环境中得到的或是从产品的微生物污染中得到的微生物能够繁殖。可以使用的培养温度范围是20-35℃（6）。这个温度应该适宜微生物生长。在整个培养周期内，应对选择的温度进行控制，并连续监测。

向导@pql：

（1）《无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）》6.10.2.1要求“在培养前，一般应对模拟灌装产品进行颠倒、轻摇以使培养基接触所有内表面，或倒置培养培养时间至少14天”。

（2）PDA TR22 第7.13培养条件“培养之前，灌装的APS单位应倒置或进行相关操作以确保培养基接触到所有密封系统内表面。（Prior to incubation, filled APS units should be inverted or manipulated to ensure contact of the medium with all internal surfaces of the closure system before they are incubated.）”

要求培养前一定颠倒使培养基接触所有内表面，并没有强制要求培养过程中进行倒置。

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