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【识林社区】优秀问答集锦11：多个持有人，清洁验证取样，创新单抗申报，持续确认与质量回顾，压片工艺，多适应症DSUR，模拟灌装等
出自识林
【识林社区】优秀问答集锦11：多个持有人，清洁验证取样，创新单抗申报，持续确认与质量回顾，压片工艺，多适应症DSUR，模拟灌装等
2023-09-23
识林社区是面向所有识林用户的互动交流平台。在这里，识林用户提出问题，同时也解答问题，并参与讨论。大家期待的答案，不是一句道听途说，也不仅是“经验之谈”，而且越重要越复杂的问题，往往并无拿来即用的答案。
优质答案，应兼具“依据”、“思考”和“建议”。读者不仅可以有所行动，还能发散学习，真正把答案转化为自己的知识，应对未来其他问题，“鱼”“渔”兼得。
识林团队、向导、积极用户们努力为大家提供这样的答案。
以下仅为近期部分问答，欢迎用户登录识林社区 url ，或在APP“讨论区”板块，参与问答和讨论。
Q1. 在国内，同一个药品，由不同持有人分别申请不同适应症，分别获批注册证书，分别销售的可行性，以及实操管理上的难度？是否有相应案例？
向导@淡月：
CDE有明确答复：不再受理2个以上主体共同作为持有人。同一个药品在同一个持有人 ，因为不同适应症 分别获批注册证书的可能性极小。
用户@用户e7w2：
对于同一药品，不同持有人分别申请不同适应性，药学研究就需要分别开展研究，后期会分别接收核查。临床试验 也需要分开做，（同一持有人不同适应性也是要分开做临床，这点差不多，但是同一持有人资料在审评中可互相借鉴）。批准后可以分别销售。后期如果想添加适应症，做相关研究也是可以的。
用户@孔祥钧：
您好，
这种情形在同一个药品的专利或技术所有人将其在中国的、针对不同适应症的权益许可给不同的企业进行开发和商业化时，就有可能发生。
在法律角度而言，只要是不同的许可协议在许可范围上做严格区分，理论上就是可行的。但是，由于是一种药品有不同的适应症、由不同的持有人进行商业化，不能排除在计算持有人各自的销量以及持有人在市场推广、产品策略方面的复杂性。
如果这个产品的不同适应症，可能更多发生在同一临床科室内，即使从临床专家资源的协同角度，也应考虑给同一个被许可人更为合适。除非，有充分的理由表明，这一被许可人存在不适合被授予开发和商业化这一产品另一个或多个适应症的情形。
现实中的实际案例需要进一步检索。如果有信息了，我们会进一步更新。
如果有进一步的疑问，欢迎继续探讨。谢谢。
Q2. 现在有什么国外法规要求，清洁验证必须要采用擦拭和淋洗两种取样方法了吗？
向导@亦心：
就目前来看，还没有相关的法规或指南要求采用两种方法。
官方的（GMP ）只是要求进行清洁验证 ，采样方法没有确定。一些组织的指南如PDA、ISPE或其他的机构会有对不同方法的指导。
近期看到的《药品共线生产质量风险管理指南》 中提到擦拭和淋洗水，但是原文描述如下，也就是基于对临床产品的特殊性考虑的。
用于临床试验中的试验药品 （如创新型药物）其药理 毒理 信息可能尚不全面和充分，与商业化药品共线 生产时，存在未知风险。临床试验用药品与其它临床试验用药品或商业化药品共线生产时，应当根据临床试验用药品的毒性、药理活性与潜在致敏性 等特性，进行共线生产可行性的风险评估，包括对共线生产品种的适用人群、给药途径 、受试者 的风险（如儿童）以及药理毒理等因素（如 ADE 值，PDE 值，TTC 值）和清洁后残留物质可接受标准 的评价，同时增加预防交叉污染 的措施，进行清洁确认 等。
在进行风险评估时，应当特别考虑以下因素：
（1）对于药理毒理学数据不充分的早期临床试验用药品的生产宜使用专用或独立的生产设施 设备 （如一次性使用技术）；临床试验用药品共线生产不可避免时，根据产品的特性可采用阶段性生产和清洁确认相结合方式。
（2）每批临床试验用药品生产后可采用目视 并结合擦拭法和淋洗水法进行清洁效果确认，如出现检测结果超过预定的可接受标准时，可以采用重复清洁或优化改善清洁操作，再次取样检测残留物水平，确保残留水平满足预定的可接受标准。
Q3. 创新靶点的单抗制品，最近有没有用一个批次non-GMP一个GMP批次申请中国IND成功，并且只做了GMP批次表征数据的成功案例？
向导@贰雯丶：
在我经历过的实操上，创新靶点双抗，用一个批次non-GMP一个GMP 批次申请中国IND 成功过。但因为当时non-GMP批次是药理毒理批，作为代表性批次之一，我们是都做了全面表征的。
同时这里引用一篇CDE文献，创新单抗 药物申报临床阶段药学研究关注点，”对于创新单抗药物，申报临床阶段可能存在动物源性原材料存在细胞库 未充分表征和检定、病毒灭活/去除验证 不能满足安全性评价要求、缺乏对安全性相关质量属性的充分控制、杂质 残留不能满足药典要求或存在安全性风险担忧、临床试验期间药物不能保持稳定、未建立药理毒理批次和临床试验批次之间的可比性 等导致暂缓临床试验的药学缺陷。‘’‘’申报临床阶段应对药理毒理批次和临床研究批次的工艺和质量研究信息进行分析比较，如有差异，需讨论差异可能对临床安全性造成的影响，从而为后续的人体试验提供安全性方面的支持。‘’
Q4：持续工艺确认和产品质量回顾报告有哪些差异。持续工艺确认内容，产品质量回顾报告中也包含，二者整合成一个报告是否可行？
向导@帅哥非：
持续工艺验证 和产品年度回顾的目的就不同。持续工艺验证是通过对于产品的CPP 和CQA 的分析，来判断产品工艺的稳定性 和及时发现潜在的偏离，所以持续工艺验证强调的是持续和及时，多久叫持续，这点需要根据产品的生产情况，产品的工艺特点，还有可以投入的资源，企业自己来制定，但是建议对于常年生产的品种，不超过一个季度，对于不常年生产的品种，不超过10个批次，就需要进行持续工艺验证。
年度回顾的目的，是通过对于产品质量相关的因素的分析，来判断和产品的质量体系 是否处在受控的状态，所以年度回顾里，回顾的不仅仅是CPP和CQA，还包括了所有和产品质量相关的因素的回顾，例如：偏差 、变更 、设备 维护保养、验证 、投诉 、召回 等的回顾。所以，年度回顾是一年做一次！
两个工作的目的不同，没有可替代性，至于里面的数据是否可以引用，个人不建议！
向导@雨霖：
持续工艺确认出处为 FDA Guidance Process Validation: General Principles and Practices 2011.01
该指南中工艺验证被定义为从工艺设计阶段到商业生产的整个过程中，对数据进行收集和评价，建立使工艺能够始终如一地传递到优质产品中的科学证据。工艺验证涉及整个产品生命周期 和生产中发生的一系列活动。本指南分三个阶段对工艺验证进行说明。
第一阶段-工艺设计：基于工艺开发和放大的过程中获得的知识，在这个阶段确定商业化生产 的工艺。
第二阶段-工艺确认：在此阶段，对工艺设计进行评估，以确认工艺是否具备可重现的商业化生产能力。
第三阶段-持续工艺确认：在日常生产中获得工艺保持处于受控状态和不断发展的保证。
持续工艺确认的目的与产品质量回顾的目的、范围和作用等是不同的，一些对于持续工艺确认的通用做法如下，供参考。
持续工艺确认的计划包括参数，关键工艺参数 ，CQA；监控的时间；数据的收集和测试，频率；数据分析的方法和接受标准；等等。
Q5. 口服固体制剂产品，按工艺流程，混合工序后取样检测混粉含量及含量均匀度，因压片按照理论片重即固定片重压片，不需按照混粉含量折算压片片重，可否不等待中间产品的结果即进行压片生产，在内包装前或产品放行前结果合格即可？
向导@亦心：
根据我的理解，压片 按照固定片重压片的基础是前端各段工序都可以达到接受标准 的前提下进行的。混粉含量和含量均匀度 保证在工艺控制范围内之后，采用固定片重压片才可以保证产品质量。
一般来说，不等中间产品 IPC 的结果进行下一段生产，如果发生质量问题自己承担成本，不放行是没有问题的。但是有个建议是捋一下内部流程，这个操作是否与内部流程相违背？或者是否可用根据目前工艺验证及历史结果回顾确定工艺稳定可靠，不等IPC的风险较低固化不等IPC生产和放行的流程，把这些操作写到SOP 中。
向导@陆云：
首先，这个操作是没有问题的。
其次，你们这个混粉算是中间产品，你们中间产品是否需要放行进入下一步？，如果需要，那么这里就是有条件放行，根据你们的流程出具中间产品有条件放行单即可，这个混粉均匀度是看是否均匀的，不是每批都要做，可能前面做，商业化之后不再做或定期做。
最后，会根据中间产品的结果及成品检测结果进行放行。
而且固片，你们这个应该要做含量均一度的（这个是成品要做的），概念不一样，含量均一度，和混粉的均匀度，概念不要搞混噢。
Q6：一个品种多个适应症，多个剂型，临床期间安全性更新报告怎么报法？是按最早的临床批件的时间交，报告整合各适应症和各剂型的研究情况吗？
向导@贰雯丶：
老师好，关于DSUR ，CDE 2020.07发布的法规《研发期间安全性更新报告管理规范（试行）》 ，说的已经比较清楚了。
【第四条 申请人在准备DSUR时，需要包含与所有剂型 和规格 、所有适应症 以及研究中接受研究药物的患者人群相关的数据（化学药和生物制品 应按照相同活性成分 ，中药按照相同处方进行准备）。】
所以，报告中需要整合所有适应症和所有规格相关的研究内容和结果。
【第六条 DSUR原则上应将药物临床试验在境内或者全球首次获得临床试验许可日期（即“国际研发诞生日”，以下简称DIBD）的月和日，作为年度报告周期的起始日期。首次提交应在境内临床试验获准开展后第一个DIBD后两个月内完成，后续提交也应以DIBD为基准。】
数据截止点为DIBD，DIBD为在境内或者全球首次获得临床试验许可日期，提交时间为从第二年起，每年DIBD后2个月内，提交相应监管机构。
其他可参考的法规 → ICH E2F 。
——以上，希望能解答您的疑问。
向导@龙涵：
新版《药品注册管理办法》 和《研发期间安全性更新报告管理规范（试行）》 ，均明确规定了申办者应当定期在药品审评中心网站提交研发期间安全性更新报告（DSUR）。《研发期间安全性更新报告管理规范（试行）》中基本原则明确，申请人应按照ICH E2F《研发期间安全性更新报告》 指导原则的要求准备、撰写和提交DSUR。ICH E2F 指导原则提到，为了全面分析和呈现研究药物的安全性特征，申办者 在准备 DSUR 时，包含与所有剂型和规格、所有适应症以及研究中接受研究药物临床试验中所有患者人群相关的数据。所以申办者并不需要按不同的剂型、规格、适应症等去准备多份DSUR，只需一份DSUR包含这些不同剂型、规格、适应症等的安全性信息。
Q7：PFS模拟灌装，灌装结束，要在培养箱倒置培养。如何倒置呢？
向导@夏博良：
PDA TR22指南要求如下：在培养之前应进行倒置以确保培养基 接触到所有内表面，但并没强制要求必需倒放培养14天，且核心目的其实是培养基尽可能接触所遇表面促进潜在微生物生长，一般情况下西林瓶会倒置培养，而对于PFS，本身顶空很小，平放也能满足该要求，不需教条理解必需颠倒180℃倒放。
7.8 Fill Volume
灌装 体积
The container need not be filled to its normal fill volume. The fill volume must be controlled and monitored as performed during routine filling. Where partial fills are employed, the fill speed should follow the advice given in Section 7.7. Regardless of the actual fill volume, the process simulation should include a fill weight/volume adjustment using methods identical to those employed during production.
容器不需要灌装到正常的体积。但在日常灌装中，必须对灌装体积进行控制与监测。对于部分灌装，其灌装速度根据7.7中建议执行。无需考虑实际灌装体积，工艺模拟应使用与生产中相同的方法进行灌装重量/体积调整。
While the specific amount of medium utilized in a partial fill may not be critical, there are two general criteria. First, there must be enough medium in the container to contact all the container-closure seal surfaces when the container is inverted and swirled. Second, there must be enough medium in the container to allow for the detection of microbial growth.
虽然在进行部分灌装时所使用培养基的确切数量并不是关键的，但有两个一般标准。首先，容器中应有足够的培养基以确保在倒置和旋转时，培养基能够接触到容器和密封件表面。其次，容器中应有足够的培养基以备能够检测到微生物的生长。
The volume of headspace should be considered in the growth promoting capability of the media to support aerobic microorganisms (See Section 7.16).
在培养基能力成长促进中，应考虑顶空体积，以支撑需氧微生物(见 7.16)
7.13 Incubation Conditions
培养条件
Prior to incubation, filled APS units should be inverted or manipulated to ensure contact of the medium with all internal surfaces of the closure system before they are incubated. APS units should be incubated for a minimum of 14 days unless supported by another qualified duration/method. The temperature chosen should be based upon its ability to recover microorganisms normally found in the environment or in the product bioburden. A single incubation temperature in the range of 20-35°C may be used (6). Data should be available to show the suitability of the selected incubation temperature to support growth. The selected temperature should be controlled and monitored continuously throughout the incubation period.
培养之前，灌装的APS单位应倒置或进行相关操作以确保培养基接触到所有密封系统内表面。除非有其他合格的持续/方法对其进行支持，APS单元至少应培养14天。选择的温度应保证那些从环境中得到的或是从产品的微生物污染 中得到的微生物能够繁殖。可以使用的培养温度范围是20-35℃（6）。这个温度应该适宜微生物生长。在整个培养周期内，应对选择的温度进行控制，并连续监测。
向导@pql：
（1）《无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）》 6.10.2.1要求“在培养前，一般应对模拟灌装产品进行颠倒、轻摇以使培养基接触所有内表面，或倒置培养培养时间至少14天”。
（2）PDA TR22 第7.13培养条件“培养之前，灌装的APS单位应倒置或进行相关操作以确保培养基接触到所有密封系统内表面。（Prior to incubation, filled APS units should be inverted or manipulated to ensure contact of the medium with all internal surfaces of the closure system before they are incubated.）”
要求培养前一定颠倒使培养基接触所有内表面，并没有强制要求培养过程中进行倒置。
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岗位必读建议：
申请人（申办者） ：必须全面理解DSUR的撰写、提交和管理要求，确保符合ICH E2F指导原则。QA ：应监督DSUR的撰写和提交流程，确保符合规范要求。研发 ：需提供与药物相关的安全性信息和数据，支持DSUR的撰写。文件适用范围：
本文适用于所有在境内进行临床试验的化学药、生物制品及中药，包括创新药、仿制药、生物类似药等。适用于大型药企、Biotech、CRO和CDMO等各类企业，由中国国家药品监督管理局药品审评中心发布。
要点总结：
DSUR撰写与管理规范 ：强调了DSUR的撰写应遵循ICH E2F指导原则，申请人对DSUR内容、质量和提交时间负主体责任。数据包含要求 ：明确要求DSUR需包含与所有剂型、规格、适应症及患者人群相关的安全性数据。提交周期与责任 ：规定了DSUR的年度报告周期起始日期，以及持续提交至药物上市许可申请或研发终止的要求。撰写与提交内容 ：详细列出了DSUR应包含的文件和附件，以及对无进展/无发现章节的说明要求。后续行动与通知 ：规定了药品审评中心对DSUR审核后的行动，包括提醒、要求更改报告周期或补充资料等。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位必读建议：
QA（质量保证）：应深入理解共线生产质量风险管理要求，确保生产过程符合规范。 生产部门：需根据共线生产策略调整生产计划和操作流程，防止交叉污染。 研发部门：在药品研发阶段即考虑共线生产的可能性和风险，参与清洁工艺的设计。 注册部门：在药品注册过程中，需向监管机构准确传达共线生产策略和风险管理措施。 文件适用范围：
要点总结：
法律法规优先原则 ：生产过程中必须遵守现行法律法规，对于特殊药品，如高致敏性药品，应使用专用设施。持有人主责原则 ：持有人对共线生产的可行性和可控性负主体责任，需定期审核共线生产风险控制措施。生命周期原则 ：共线生产策略应覆盖药品研发、技术转移、生产及上市后各阶段，持续进行风险控制和改进。质量风险管理原则 ：应科学评估共线生产风险，采取与风险级别相适应的措施，确保药品质量。风险控制与收益平衡原则 ：在设计共线生产控制策略时，需平衡风险控制措施与企业收益，避免不必要风险。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读 适用岗位（必读） 生产部门 ：确保生产过程符合工艺验证要求。质量保证部（QA） ：监督和审核工艺验证过程，确保合规性。研发部门 ：在产品和工艺开发阶段提供必要的知识和理解，支持工艺验证。质量控制部（QC） ：通过分析方法确保产品质量，支持工艺验证数据的准确性。工作建议 生产部门 ：制定详细的生产操作程序，确保在工艺验证过程中严格执行。QA ：建立和维护工艺验证的文件和记录，确保所有活动可追溯和符合要求。研发部门 ：与生产和QA紧密合作，确保工艺设计阶段的知识和理解能够转化为有效的控制策略。QC ：开发和验证适用于产品和工艺的分析方法，确保数据的准确性和可靠性。适用范围 本文适用于化学药品、生物制品、兽药、生物技术和疫苗产品的人用药和动物药的工艺验证。不包括医疗器械、膳食补充剂、以及受公共卫生服务法第361节规定的人体组织移植。适用于在美国进行药品注册和生产的企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。
要点总结 工艺验证的重要性 ：强调工艺验证对于保证药品质量的重要性，确保产品符合预期用途的质量、安全性和效力。工艺验证的三个阶段 ：阶段1 - 工艺设计 ：基于开发和放大活动的知识，定义商业生产过程。阶段2 - 工艺确认 ：评估工艺设计，确定其是否能够可重复地进行商业生产。阶段3 - 持续工艺确认 ：在常规生产过程中确保工艺保持受控状态。法规要求 ：根据美国FDA的CGMP规定，工艺验证是法律上可执行的要求，确保生产过程的设计和控制能够一致可靠地满足预定的质量要求。风险管理 ：采用基于风险的方法进行工艺验证，确保对关键属性和参数的控制与它们对过程和产品质量的风险相称。科学和技术的进步 ：鼓励使用现代药品开发概念、风险管理和质量体系，以及采用技术进步，如过程分析技术（PAT），以支持工艺改进和创新。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议 药品注册专员 ：熟悉药品注册的整个流程和要求，包括临床试验、上市许可、变更和再注册等各个环节。质量保证专员（QA） ：掌握药品注册过程中的质量标准和质量可控性要求，确保药品注册资料的真实性、一致性。药物警戒专员 ：了解药品上市后监测和评价的相关规定，负责药品安全性信息的收集和处理。研发部门 ：关注药品注册管理办法中对药物创新和改良的要求，指导研发方向和策略。文件适用范围 本文适用于中国境内的化学药、中药、生物制品等药品的注册管理，包括创新药、改良型新药、仿制药等注册分类，由国家市场监督管理总局发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。
文件要点总结 药品注册定义与分类 ：“药品注册”指申请人依法提出临床试验、上市许可等申请，药品监督管理部门进行安全性、有效性和质量可控性审查的活动。药品按中药、化学药和生物制品等进行分类注册管理。加快上市注册程序 ：对符合条件的药品注册申请，如突破性治疗药物、附条件批准等，提供加快审评审批的政策支持。关联审评审批制度 ：“化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器”实行关联审评审批制度，确保药品制剂与相关物料的质量。药品注册核查与检验 ：为确保药品研制合规性和数据可靠性，开展药品注册核查，并对样品进行标准复核和检验。药品上市后变更与再注册 ：持有人应主动开展药品上市后研究，对变更事项进行分类管理，并在规定时限内申请药品再注册。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位解读：
QA（质量保证） ：必读。应确保所有生产活动符合GMP要求，监控生产过程，保证产品质量。注册 ：必读。需熟悉GMP规范，以确保注册文件和申报材料的合规性。生产 ：必读。应根据GMP要求组织生产活动，确保生产过程的规范性。研发 ：参考。在产品开发阶段考虑GMP要求，为后续生产打下基础。临床 ：参考。了解GMP对临床试验用药品的特殊要求，确保临床试验的合规性。适用范围说明：
文件要点总结：
原料血浆管理 ：强调原料血浆的质量和来源合法性，以及生产过程中病毒去除和/或灭活的严格控制。人员资质要求 ：明确企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人的资质和经验要求。生产设施和设备 ：规定血液制品生产厂房、实验室的独立性和专用性，以及防止交叉污染的措施。原料血浆检验与追溯 ：要求企业对原料血浆进行严格检验，建立追溯系统，确保可追溯性。生产和质量控制 ：强调生产过程中的温度验证、体外诊断试剂管理、病毒污染和安全风险评估，以及信息化记录的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读
适用岗位（必读）：
QA：确保无菌工艺模拟试验符合GMP要求，监控试验过程和结果。 生产：执行无菌工艺模拟试验，确保操作符合规定。 研发：参与模拟试验方案设计，确保模拟介质和方法的科学性。 工作建议：
QA应定期审查无菌工艺模拟试验记录，评估合规性。 生产部门需严格按照模拟试验方案操作，记录所有干预活动。 研发部门应选择适宜的模拟介质，确保模拟试验能有效反映实际生产风险。 适用范围：
要点总结：
模拟试验设计 ：强调基于风险评估的模拟试验方案设计，确保模拟过程真实反映生产中的无菌保障措施。模拟介质选择 ：明确了培养基和其他模拟介质的选择标准，禁止使用具有抑菌性的介质。最差条件模拟 ：规定了模拟试验应涵盖的最差条件，包括人员、时限、灌装速度和环境等方面。干预活动模拟 ：要求模拟试验中包含所有类型的干预活动，确保无菌操作能力得到验证。结果评价与污染调查 ：规定了模拟试验结果的可接受标准和出现阳性结果时的污染调查流程。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。 适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系概述 ：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。产品质量实现要素 ：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。质量保证要素 ：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。质量风险管理 ：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。质量管理系统文件 ：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
