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【识林社区】优秀问答集锦13：临床 CMC，FDA 稳定性，干热湿热灭菌，美国放行检测，QC 仪器验收，口固混合均匀度，中药提取委托等
出自识林
【识林社区】优秀问答集锦13：临床 CMC，FDA 稳定性，干热湿热灭菌，美国放行检测，QC 仪器验收，口固混合均匀度，中药提取委托等
2024-06-01
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Q1：在准备临床试验期间的Annual report 时，CMC部分的信息一般如何总结合适？
@白bai：推荐的重要参考文件：
1. FDA关于IND年报 的网页IND Application Reporting: Annual Reports | FDA 。这里介绍了IND 申办者 应提交简明报告，说明IND研究的进展情况。并且列了详细的表格介绍要写哪些内容以及内容的要求。其中关于CMC 的就一句“A summary of any significant manufacturing or microbiological changes made during the past year. ”
2. 还有一份辉瑞出的PPT：Guidance on CMC for Phase 1 and Phase 2/3 IND Applications
实际经验：
实际写IND年报CMC部分的时候，会跟产品上市后年报写的结构大体一致（具体可参考21CFR-314.81(b)(2) ），但会写的更加简要，会注意只放报告期间”significant manufacturing or microbiological changes made during the past year“，不会事无巨细都列。
Q2：向FDA 递交IND申请，FDA对于 in- use stability 有怎样的具体要求？
@白bai：IND 阶段也是需要报稳定性 数据的，FDA 对于IND阶段申报资料的具体要求可以看看这份指南 Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Products
而对于in-use stability，FDA相关的文件见下（没有专门针对IND阶段的，应参考上面的文件确定IND阶段申报的详细程度）：
1. USP <797> pharmaceutical compounding-sterile preparations无菌制剂 的使用期限为产品使用中稳定性、无菌性和风险水平等因素导致的最短使用日期。对于多剂量包装 的无菌制剂，如滴眼液、眼膏剂等眼用制剂，软膏、气雾剂等创面用制剂，均应进行使用中稳定性考察。
2. FDA的指南In-Use Stability Studies and Associated Labeling Statements for Multiple-Dose Injectable Animal Drug Products ，虽然是动物药的，但是其中首段有指出对于人用多剂量注射剂 ，有体积30ml、使用期限28天限制，或者可以进行支持性研究，在标签 上可标注其他期限。
另外，如果FDA的专门文件不够详细，国际上的法规也是可以参考的，除了其他网友推荐的ICH 和EMA的指南，还可参考WHO的ECSPP TRS 1010 Annex 10 Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products 的章节2.2.11 In-use and hold time stability
@吴金妍：依据 ：CTDM4Q（R1）3.2.P.2.6 相容性 ：应说明制剂与复溶稀释剂或给药装置的相容性（如，原料药 在溶液中沉淀、吸附至注射器相容性等），从而为说明书提供适当的支持性信息。
建议：
1、考虑实际使用的情况，模拟最差条件下的临床使用，设计使用稳定性方案，以评估实际使用情况下产品的稳定性。
2、使用稳定性研究可以参考强制降解试验的思路，经评估后选择敏感的检测指标、此种使用场景下风险较高或影响较大的检项进行稳定性观察，不需要全检。
3、我能设想到的几种使用情形例举：
需要多次使用的情形例如多人份疫苗 需要考虑注射器多次插入与抽出的影响；
单次给药 时间较长的单抗（如静脉滴注）需要考虑在常温下使用稳定性、与给药装置的相容性等；
使用前需要配制或稀释过程的制剂需要做配伍稳定性研究；关注理化和微生物，当配伍后药液需在2-8℃下保存超过24小时或25℃保存超过4小时，建议参照相关要求进行微生物挑战试验 。
4、说明书 使用稳定性的描述可参考新冠mRNA 疫苗：分别描述冷冻小瓶、解冻小瓶、开封小瓶，在-60~-90℃、2~8℃、8~30摄氏度条件下的保存效期。
Q3：干热灭菌和湿热灭菌的区别
请问干热灭菌 与湿热灭菌 ，除了温度和时间上的区别还有其他区别吗？做内毒素 可以使用湿热灭菌吗？做微生物限度 能使用干热灭菌吗？在灭菌锅或干燥箱不够用的情况下，两者灭出的器具能否共用呢？以及灭菌后有效期是否一样呢？
@橙子酸o：
问题1：湿热灭菌和干热灭菌的差别，药典通则1421灭菌法 有写。
问题2：做内毒素不可以使用湿热灭菌，湿热灭菌已经被证明不能有效地除去热原 /细菌内毒素。【药典通则1143细菌内毒素检查法 】规定：“本试验操作过程应防止内毒素的污染 。”“试验所用的器皿需经处理，以去除可能存在的外源性内毒素。耐热器皿常用干热灭菌法（250℃、至少30 分钟)去除，也可采用其他确证不干扰细商内毒素检查的适宜方法。若使用塑料器具，如微孔板和与微量加样器配套的吸头等，应选用标明无内毒素并且对试验无干扰的器具。“
问题3：常规做法中，微生物限度试验使用的培养皿那些不就是会使用干热灭菌的吗？微生物限度检查法中没有规定一定要用湿热灭菌的，一直表述的都是用”适宜的方式进行灭菌“
问题4、5：两者灭出的器具不能共用，见答复2
Q4：美国产品质量标准制定必须包含残留溶剂和元素杂质吗？
如果有风险评估确认不含有残留溶剂 和元素杂质 风险（没有做过检测），是否就可以直接不做每批放行检测？
@白bai：元素杂质 ：总体结论，针对美国产品，从法规上来看仅评估无检测是有可能可行的，但实际建议检测三批样品再加上评估的做法会较为稳妥。可以不每批放行检测的。
具体来说：对于美国的产品，可参考这份指南Elemental Impurities in Drug Products ，其中明确说了
“生产企业应该考虑到元素杂质的所有可能的来源，比如说刻意加入的、药品生产所用的物料 中可能存在的，以及生产设备 或容器 密封系统中可能引入的。然后，生产企业应该通过 所观察到的或预期的杂质 水平 ，并和已建立的PDE比较，来对产品中可能存在的每个元素杂质进行评估。如果风险评估不能显示元素杂质水平持续小于控制限度（在药品中定义为已建立的PDE的30%），则应该额外增加控制措施以确保成品中的元素杂质水平不会超过PDE值。”
“一般来说，在美国上市的药品必须符合USP-NF 中元素杂质的要求，若没有，FDA建议药品生产企业应该根据ICH Q3D 的建议基于产品特性和风险评估建立药品的元素杂质的鉴别及控制措施（如下所述）。2018年1月1日是新药或现有药品控制元素杂质的实施日期，无论它们是否受到药典专论的约束”
因此可以认为有风险评估确认能保证此工艺能稳定的控制元素杂质，则可以不用每批检测放行。另外，“生产企业应该通过 所观察到的或预期的杂质水平 ... ”，从这句来看你没有检测但经评估预期符合要求，有可能是可行的（具体得看你这个品种的风险以及审评员严不严）。我只能说我见过的实际情况，制剂和API 的资料，大多是除了评估以外还会检测三批样品的。只有辅料 的EI声明有的是不提供检测结果直接给一个EI评估结果的。所以建议制剂的话，检测三批样品会比较保险。
残留溶剂： 根据Residual Solvents in Drug Products Marketed in the United States ，如果有适当的评估，是可以不需要对成品进行测试的。
我们实际经验的话是有的产品经评估后就不会终产品批批测了，而有的产品经评估还会再控一些溶剂，会批批测。
“FDA 可以接受由药品生产商进行的成分残留溶剂测试数据，或者生产商可以提供测试数据，或者（如适用）提供从 21 CFR 211.84(d)(2) 所述的合格供应商处获得的适当声明。例如，药物产品成分的适当合格供应商可提供分析报告，药物产品制造商将使用分析报告来确定药物成品是否符合《通则<467>》规定的限度。如果药物产品成分符合测试限值，则无需进行成品测试。”
Q5：实验室仪器是否需要自己做PQ后验收？
目前很多实验仪器，厂家只负责做IQ 和OQ ，且OQ的内容其实也包含准确性、精密度 、稳定性等一些测试，即便是自己再做PQ 也不外乎这些内容。那么，实验室是否还需要自己再做一遍PQ后验收使用呢？
@Fjulie：可以从OQ和PQ的概念入手（概念来源于GMP附录 验证与确认 ）：
运行确认 ：设施 、系统和设备 能在预期的范围内正常运行而作的试车、查证及文件记录。
性能确认
OQ主要关注点在于仪器功能，比如准确度 达到1%，PQ关注点在于按用户需求持续运行，按照公司内部的日常运行方法，确认仪器能整体运行下来且运行稳定性。有些情况，在OQ的过程中已经包含了PQ的项目目的，则可以不用再执行PQ。在GMP 附录-验证与确认 （第十七条 安装和运行确认完成并符合要求后，方可进行性能确认。在某些情况下，性能确认可与运行确认或工艺验证 结合进行）中也是支持这样的方式的。
@红秀：1、如果你的PQ完全是厂家3Q已经包含的内容，个人认为可参见厂家3Q，关键是PQ内容，通常与厂家3Q不一致。
2、PQ的内容不是OQ的内容复制，厂家3Q的资料包，是通用内容，未必满足企业需求，企业应该基于URS与风险评估开展检测用仪器设备的验证。
3、基于URS与风险评估，PQ内容中如果在厂家3Q时包含，个人认为可以见厂家3Q内容，但是在风险评估的时候，厂家3Q的内容也是评估内容的一部分，如果采用，也可不纳入PQ（这么说也有点互相矛盾，不知道表述清楚了没有）。
GMP正文第七章GMP确认与验证 第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。第一百三十九条 企业的厂房 、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程 和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。再可以去看看GMP附录确认与验证
仅代表个人经验，请指正。
Q6：化药口服固体制剂混合均匀度
化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则（试行） 中的当单份取样量大于3倍单位剂量时，需进行论证或科学说明并提供相关证据如何理解，实际企业使用的取样棒取出的量可能远大于3倍单位剂量。
@十弦：依据：《化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则（试行）》 中的相关规定，当单份取样量大于3倍单位剂量时，需要进行论证或科学说明，并提供相关证据，以确保取样量能够用于测定混合物的真实混合均匀度。
理解：这一要求的目的是为了保证取样 结果的代表性和准确性，避免因取样量过大而影响对混合均匀度的准确评估。1~3倍单位剂量的取样量范围是基于对风险的评估和对生产工艺 的理解，以确保能够准确评估混合均匀度和中控剂量单位均匀度。1~3倍单位剂量的取样量可以在保证样品具有足够代表性的同时，避免因取样量过大而导致的样品量过载，从而影响检测结果的准确性。规定单份样品取样量不超过3倍单位剂量，同时也是为了避免在取样过程中进行二次取样，这可能会导致样品混合不均匀，从而影响检测结果。一次性取得适量的样品可以更好地保证样品的原始状态和一致性。
建议：在实际操作中，车间多采用取样器进行取样，可能会出现取样量大于3倍单位剂量的情况，针对这一问题可以采取以下措施：
调整取样量：根据指导原则的要求，调整取样器的使用方式或者重新购买或定制取样器（市面上有不同取样体积的取样器供应商），确保每次取出的样品量不超过3倍单位剂量。（建议优先考虑）
进行科学论证：如果由于技术或其他原因确实无法减少取样量，建议企业进行详细的科学论证，针对为什么需要大于3倍单位剂量的取样量这一点进行解释说明，并提供实验数据或文献支持来证明即使取样量较大，也能够准确反映混合物的混合均匀度。
Q7：长期稳定性时长必须要高过计划的有效期时长吗？
1.对于注册用稳定性 考察，比如计划有效期为24个月，稳定性必须要做到超过24个月吗，比如30个月，只做到24个月CDE认可吗？
2.对于已经上市的产品，持续稳定性 考察，必须要超过有效期吗？只做到有效期可以吗？
@用户b0qx：注册批的稳定性考察和上市产品的持续稳定性考察目的不一样，前者的长期稳定性试验 的结果是产品有效期制定的依据，后者是为了通过稳定性考察产品有效期内质量，即是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质 含量或溶出度 特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存 条件下，符合质量标准 的各项要求（GMP第231条 ）。
因此，对于问题1，长期稳定性考察的时限需要比暂定的有效期时间要长，这样产品获批后，可以根据长期稳定性试验数据进行产品的有效期变更 （见已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行） 中变更有效期部分）。
对于问题2，持续稳定性考察的时间覆盖产品有效期或根据公司文件规定执行。
这两者的详细异同，可以看自辽宁省局编写的GMP检查指南。
Q8：中药提取物允许委托生产吗？
@橙子酸o：（一）中药提取物 不允许委托生产
法规来源：
CFDA 食品药品监管总局关于加强中药生产中提取和提取物监督管理的通知 食药监药化监〔2014〕135号
CFDA 国家食品药品监督管理总局关于落实中药提取和提取物监督管理有关规定的公告（2015年第286号）
自2016年1月1日起，生产使用中药提取物必须备案。
（二）中药提取物可作为原材料进行备案采购
CDE原料药 登记数据可检索到11条“提取物”数据
法规来源：
CFDA 食品药品监管总局关于加强中药生产中提取和提取物监督管理的通知 食药监药化监〔2014〕135号
NMPA 关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告 2023年第132号
第（六）条：持有人 应当按照现行技术要求，对拟委托生产的中药注射剂 或者多组分生化药 开展化学成分研究、定性定量分析方法 研究、生物学质控方法研究、持续稳定性 考察研究、全面毒理学 研究和药品上市后研究。持有人还应当对受托生产企业以及中药提取物、动物来源原材料制备过程的药品GMP符合情况进行现场审核，并对受托生产企业检验能力进行评估。在委托生产期间，持有人应当每年对受托生产企业以及中药提取物、动物来源原材料制备过程的药品GMP符合情况进行现场审核，并对受托生产企业检验能力进行评估。
第（十四）条 ：生物制品 、中药注射剂、多组分生化药委托生产的，持有人应当持续提升全过程质量管理水平，重点做好以下工作：1. 持有人应当建立覆盖生产用主要原料（包括生物材料、中药材 、中药饮片 、中药提取物 、动物来源原材料等）生产过程的质量管理体系 。
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岗位必读建议：
QA：负责监督和确保生产过程符合指导原则要求。 生产：需要根据指导原则调整生产操作，确保混合均匀度和中控剂量单位均匀度。 研发：在药物开发阶段，应依据本指导原则进行混合均匀度和中控剂量单位均匀度的研究。 文件适用范围：
文件要点总结：
混合均匀度和中控剂量单位均匀度的重要性 ：强调了混合均匀度和中控剂量单位均匀度是确保成品含量均匀度的关键指标。风险评估与QbD理念 ：明确了制剂申请人/药品生产企业应依据质量源于设计（QbD）理念，进行风险评估，设计合理的取样计划和验收标准。取样计划 ：推荐采用分层取样方法，确保取样点均匀分布且具有代表性，覆盖整个生产过程。验收标准 ：提供了混合均匀度和中控剂量单位均匀度的验收标准，包括RSD的计算和接受范围。特殊情况的考虑 ：允许在特殊情况下调整取样计划和验收标准，但需提供充分的科学说明。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读 必读岗位 研发（R&D） ：负责新药的化学、生产和控制信息。临床（Clinical） ：负责新药Ⅰ期临床试验的方案设计和执行。注册（Regulatory Affairs, RA） ：负责IND文件的准备和提交，确保符合FDA要求。药物警戒（Pharmacovigilance, PV） ：监控临床试验期间的药物安全性。工作建议 研发 ：确保提供详尽的化学、生产和控制信息，包括药物的物理、化学或生物特性，以及生产方法和稳定性数据。临床 ：设计灵活的Ⅰ期临床试验方案，适应初步学习过程中的信息获取，并确保研究安全进行。注册 ：遵循指南中关于IND文件内容和格式的具体要求，减少提交信息量，同时提供FDA所需的数据以评估Ⅰ期研究的安全性。药物警戒 ：利用动物毒理学研究数据，评估并监控临床试验中的潜在安全风险。文件适用范围 本文适用于美国FDA监管下的化学药品和生物制品的Ⅰ期临床试验IND申请，包括良好特性的、治疗性的、生物技术衍生产品。适用于商业和个人研究者发起的IND，由CDER和CBER中心制定。
文件要点 IND提交要求 ：明确了Ⅰ期临床试验IND申请的内容和格式，强调了数据呈现的透明度和一致性。化学、生产和控制信息 ：强调了根据临床试验阶段和特定人类测试需求，提供适当深度和广度的生产控制信息。毒理学数据提交 ：接受基于未审计草稿的毒理学研究结果的综合报告，作为人类研究的初步支持。临床试验方案 ：允许Ⅰ期临床试验方案较为灵活和适应性强，主要关注安全性。先前人体经验 ：如果存在先前的人体经验，应以综合报告形式呈现；如果没有，则明确声明。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
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QA：确保所有确认与验证活动符合GMP要求，审核和批准相关方案和报告。 生产：参与工艺验证，确保生产过程符合设计标准。 设备工程：负责设计确认和安装确认，确保设备符合预定用途。 研发：参与性能确认，确保产品符合生产工艺要求。 文件适用范围：
本文适用于所有药品生产质量管理过程中的确认与验证活动，包括化学药、生物制品、疫苗和中药等。适用于各类药品注册分类，由药品生产相关企业执行，包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。
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确认与验证原则 ：强调企业应基于风险评估确定确认与验证的范围和程度，并应贯穿产品生命周期全过程。验证总计划 ：规定所有确认与验证活动都应事先计划，并包含关键要素的详细说明。文件管理 ：要求确认与验证方案和报告经过审核和批准，确保方案的适用性和符合性。工艺验证 ：明确工艺验证的一般要求，包括首次验证、变更后的验证、再验证及持续工艺确认。清洁验证与再确认 ：规定清洁验证的有效性确认方法，以及设施、设备和工艺的定期再确认和再验证要求。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
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QA ：确保所有药品生产流程符合USP残留溶剂控制要求。研发 ：在新药开发阶段，考虑残留溶剂的限制，以符合ICH Q3C指南。注册 ：了解FDA对NDA或ANDA药品残留溶剂的报告要求，确保合规性。文件适用范围：
要点总结：
USP残留溶剂控制要求 ：自2008年7月1日起，所有在美国市场销售的药品必须遵守USP通用章节<467>“残留溶剂”的要求。NDA/ANDA药品的残留溶剂限制 ：对于非药典药品，建议按照ICH Q3C指南限制残留溶剂，并在必要时提交修正案以符合USP<467>。药典药品的合规性 ：对于药典药品，若未在NDA或ANDA下批准，制造商需使用适当的分析程序，并确保其符合CGMP规定。变更报告 ：对于已批准的NDA或ANDA药品，若化学、生产和控制规范发生变化，应按照21 CFR 314.70的规定向FDA报告。分析方法的接受性 ：FDA接受除通用章节<467>中包含的分析方法之外的其他适当分析程序，前提是这些方法经过适当描述、验证，并在实际使用条件下的适用性得到确认。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议 研发（R&D） : 熟悉元素杂质的分类和安全评估原则，确保药物研发阶段符合PDE要求。质量保证（QA） : 监控元素杂质的风险评估过程和控制措施，确保产品质量符合标准。质量控制（QC） : 进行元素杂质的检测和分析，确保检测方法的准确性和可靠性。注册（Regulatory Affairs） : 理解法规要求，准备和提交相关的注册文件，确保产品注册合规。文件适用范围 本文适用于化学药、生物制品、疫苗、中药等药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类。适用于跨国药企、大型药企、Biotech、CRO和CDMO等企业类别。发布机构包括中国、美国、欧盟、印度等。
文件要点总结 元素杂质分类 ：根据毒性和在药品中出现的可能性，元素杂质被分为三类，每一类都有特定的考虑因素和控制策略。风险评估 ：提出了基于科学知识和原则的风险评估方法，包括识别潜在来源、评估特定元素杂质的存在，以及总结风险评估过程。控制措施 ：根据风险评估的结果，提出了控制元素杂质的不同方法，如修改生产工艺步骤、建立规格限制等。分析方法 ：强调使用适当的程序来确定元素杂质的水平，确保测试的特异性和准确性。产品生命周期管理 ：鼓励在产品生命周期的每个阶段使用基于科学和风险的方法，以持续改进产品质量。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：应全面了解并执行公告中关于委托生产质量管理的规定，确保质量管理体系的有效运行。 注册：需熟悉委托生产许可管理流程，确保申请材料和现场检查符合监管要求。 生产：应掌握委托生产过程中的关键岗位人员配置和在职在岗情况，以及生产管理情况。 文件适用范围：
文件要点总结：
委托生产许可管理 ：强调了对委托生产药品的许可管理要求，包括对申请材料的严格审核和现场检查。关键岗位人员经验要求 ：规定了无菌药品等关键岗位人员需具备的行业经验。受托生产企业审核 ：明确了受托生产企业所在地省级药品监管部门的审核职责和流程。委托生产质量管理 ：持有人需建立质量管理体系，对受托生产企业进行质量保证和风险管理。监督管理和责任赔偿 ：强化了省级药品监管部门的监督检查职责，以及持有人的责任赔偿能力。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
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药典通告更新 ：强调了药典通告的及时性，包括一般公告、修订意向通知和出版物更正。药典论坛 ：提供了公众评议的平台，包括提议的中期修订声明和常规修订。修订公告 ：作为药典标准最快的修订途径，解决紧急问题，如病人安全性和纠正重要错误。中期修订声明 ：加速修订的形式之一，解决重要性次于修订公告的议题。勘误 ：纠正印刷错误，不具有广泛影响。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议 QA（质量保证） ：确保理解稳定性测试的基本原则和要求，监控产品质量。研发 ：在设计药物成分和成品药物的稳定性测试时，需遵循指南。注册 ：在提交药品注册资料时，需确保包含符合要求的稳定性数据包。文件适用范围 本文适用于化学药品和生物制品的活性药物成分（APIs）及成品药物（FPPs），包括创新药和仿制药。适用于全球药品注册，由世界卫生组织（WHO）发布，适用于各类企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。
文件要点总结 稳定性测试目的 ：为药品注册提供所需的核心稳定性数据包，确保药品在储存和使用过程中的质量。适用范围 ：新旧APIs和FPPs，包括生物制品，但需注意特定产品可能有额外要求。稳定性测试条件 ：根据气候区域设定不同的长期和加速储存条件，确保药品在预期储存条件下的稳定性。批次选择 ：至少三批主要批次的API或FPPs应用于稳定性研究，以确保结果的代表性和可靠性。持续稳定性研究 ：在药品上市后，需持续监控药品稳定性，确保其在标签所示储存条件下保持在规格范围内。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：确保生产过程中的细菌内毒素检查符合中国药典要求，监督试验操作的准确性。 研发：在药物开发阶段，理解并应用细菌内毒素检查法，确保研发产品的质量。 生产：在生产过程中，遵循细菌内毒素检查法，保证产品质量符合规定。 适用范围：
文件要点总结：
检测方法选择 ：提供了凝胶法和光度测定法两种检测细菌内毒素的方法，明确了当结果有争议时以凝胶限度试验结果为准。操作过程注意事项 ：强调了试验过程中防止内毒素污染的重要性，以及使用特定浓度的细菌内毒素检查用水。内毒素单位与标准品 ：明确了内毒素单位（EU）与国际单位（IU）的等价性，以及使用国家标准品和工作标准品进行标定和试验。干扰试验与排除 ：规定了在供试品可能存在干扰时进行干扰试验，并提出了排除干扰的方法。内毒素限值与最大有效稀释倍数确定 ：提供了计算药品、生物制品细菌内毒素限值的公式，以及确定最大有效稀释倍数的方法。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：确保灭菌工艺符合GMP要求，监控日常生产中的灭菌工艺执行情况。 生产：遵循灭菌工艺开发、验证和日常监控的指导原则，确保无菌生产。 研发：在产品开发阶段考虑灭菌方法的选择和灭菌工艺的开发。 文件适用范围：
文件要点总结：
灭菌定义与目标 ：灭菌是杀灭或除去物品中活的微生物的过程，目标是降低非无菌概率至预期水平。无菌保证依赖 ：无菌保证不依赖于最终产品检验，而是生产过程中的灭菌工艺、GMP管理和无菌保证体系。灭菌工艺开发 ：考虑物品特性、灭菌方法有效性、经济性，首选最终灭菌工艺，否则采用无菌生产工艺。灭菌工艺验证 ：经验证的灭菌工艺是无菌保证的必要条件，包括设备确认、参数监控、重复试验等。灭菌方法选择 ：根据物品特性选择合适的灭菌方法，如湿热、干热、辐射、气体、过滤等，并进行相应的验证和监控。勘误通知要点：
勘误针对的是文中关于常用灭菌剂的描述，将“过氧乙酸（CH3CO3CH）”更正为“过氧乙酸（CH3COOOH）”。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
QA（质量保证） ：必读。应根据通知要求，更新和完善中药材前处理和提取的质量控制流程，确保符合GMP要求。生产 ：必读。需调整生产线，确保具备与生产品种相适应的提取能力，并停止委托加工审批。注册 ：必读。负责备案管理，确保所有使用的中药提取物均已按规定备案。研发 ：必读。在新药研发中，需考虑中药提取物的合规性和质量标准。适用范围：
文件要点总结：
中药材前处理和提取能力要求 ：明确中成药生产企业必须具备与生产品种相适应的中药材前处理设施、设备和提取能力。委托加工审批停止 ：自通知印发之日起，停止中药提取委托加工的审批，已批准的委托加工需加强监督管理。异地车间和共用车间管理 ：允许异地设立前处理或提取车间，或集团内部共用车间，但需经省级食品药品监督管理局批准，并加强监督管理。中药提取物备案管理 ：对国家药品标准中载明的中药提取物实施备案管理，未备案的提取物不得用于生产。质量责任和监督检查 ：中成药生产企业对使用的中药提取物质量负责，省级食品药品监督管理局负责日常监督检查和备案信息的公开。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。 适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系概述 ：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。产品质量实现要素 ：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。质量保证要素 ：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。质量风险管理 ：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。质量管理系统文件 ：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
(演讲者曾任职于FDA的CDER），见第10页的CMC IND Amendments and Annual Reports。其中有更详细的对于IND年报CMC部分的要求。