【识林社区】专题问答集锦：FDA 对 GMP 合规的要求
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【识林社区】专题问答集锦：FDA 对 GMP 合规的要求
笔记 2024-09-07 识林社区是面向所有识林用户的互动交流平台。在这里，识林用户提出问题，同时也解答问题，并参与讨论。大家期待的答案，不是一句道听途说，也不仅是“经验之谈”，而且越重要越复杂的问题，往往并无拿来即用的答案。 优质答案，应兼具“依据”、“思考”和“建议”。读者不仅可以有所行动，还能发散学习，真正把答案转化为自己的知识，应对未来其他问题，“鱼”“渔”兼得。 8月22日识林联合IPEM举办了《FDA对GMP合规的要求》公益讲座，并将收集的问题整理成社区专题供制药同行们讨论交流，精选部分问答供读者阅读。欢迎用户登录识林社区 https://www.shilinx.com/，或在APP“讨论区”板块，参与问答和讨论。 Q1：三次清洁验证中第三次出现不合格，是否意味着验证失败？ @红秀 不合格调查报告的结论是什么？（是什么原因导致的清洁验证不合格，默认调查已经结束，明确就是不合格） 2）清洁方法：失败，重新开发清洁方法，重新验证；
4）仪器设备变更、维修；（根据变更与维修情况具体而定，建议按失败处理） 5）停电；（建议失败处理） …… Q2：只要产品在美国上市，生物药CMO也需要Drug Establishment Registration 和Drug Listing？生物新药适用PDUFA，无场地注册费用？该注册需要何时候启动或完成？ @白bai 首先要确认你的生物药是BLA还是Biosimilar product，这里暂且假设你属于BLA。如果你的CMO是进行产品的生产、检测的肯定是需要注册的，信息也需要填进f356h表里面。根据f356h的instruction，只有bioequivalence testing sites, excipient testing sites, container/closure manufacturing and testing establishments无需填写。 费用：费用一般是申请人（持有人)支付的，跟是否有CMO无关（具体见付费方式）。PDUFA没有场地注册费的说法，上市后需要每年提交Program fee。 时限要求请参考 Assessing User Fees Under the PDUFA of 2022 的 VI. PRESCRIPTION DRUG PROGRAM FEES。 付费方式见上述指南IX. B. Prescription Drug Program Fee Assessments and Payments。 首次注册时间：根据21 CFR Part 207，如果批准日在10月1日之前，首次注册应在批准当年的10月1日-12月31日。如在10月1日之后，则在批准日到当年的12月31日之间进行首次注册。 Q3：FDA是否允许β-内酰胺类与其他产品共线？ @沐清风 FDA建议青霉素类药品单独的生产设施，非青霉素β内酰胺的控制策略与青霉素类似，具体可参考FDA指南非青霉素 β-内酰胺类药物：用于预防交叉污染的 cGMP 框架； III. RECOMMENDATIONS Because of the potential health risks associated with cross-reactivity (cross-sensitivity) of beta-lactams, manufacturers should assess and establish stringent controls (including appropriate facility design provisions assuring separation) to prevent cross-contamination. Just as FDA considers the separation of production facilities for penicillins to be current good manufacturing practice, FDA expects manufacturers to treat sensitizing non-penicillin beta-lactam-based products similarly. Specifically, FDA recommends that manufacturers establish appropriate separation and control systems designed to prevent two types of contamination: (1) the contamination of a non-penicillin beta-lactam by any other non-penicillin beta-lactam, and (2) the contamination of any other type of product by a non-penicillin beta-lactam. Accordingly, FDA recommends that the area in which any class of sensitizing beta-lactam is manufactured be separated from areas in which any other products are manufactured, and have an independent air handling system. @阳光蒲照 β-内酰胺类药物可能引起与青霉素相似的过敏反应，包括潜在的严重过敏反应。 建议生产商使用独立的设施生产β-内酰胺类药物，以减少交叉反应相关的健康风险。 生产敏感β-内酰胺类药物的区域应与生产其他产品的区域完全隔离，并拥有独立的空调系统。 @白bai 其他老师已回答了，大部分情况是不可以共线。 我补充一下，以下情况是可以共线的： 见指南Non-Penicillin Beta-Lactam Drugs: A CGMP Framework for Preventing Cross-Contamination的III. Recommendations，如只生产一种特定种类的β-内酰胺类化合物，则可以允许以阶段性生产和清洁作为充分的控制。 Manufacturing that is restricted to a specific class of beta-lactam compound (e.g., the cephalosporin family of products) generally would not mandate separate facilities and air handling systems, and could permit production campaigning and cleaning as sufficient control. 如果只生产一种特定种类的β-内酰胺类化合物（如，头孢菌素家族产品），一般不强制要求采取独立的生产设施和空气处理系统，可以允许以阶段性生产和清洁作为充分的控制。 Q4：符合USP要求，对注射用水内毒素检查，必须要用进口品牌的鲎试剂吗？ @阳光蒲照 欧洲药典（Ph. Eur. 2.6.14）、美国药典（USP〈85〉)和日本药典（JP4.01）中细菌内毒素的检测方法是高度协调的。中国药典中细菌内毒素的检测方法（Ch.P. 1143）在很大程度上和欧洲药典，美国药典以及日本药典中的描述相同，但是，中国药典使用的细菌内毒素的标准品不同。
详细请参考：内毒素 @匿名 可以使用国产鲎试剂。有两种解决方案 1.建立中美鲎试剂检验结果比对试验，对多批次样品进行两种鲎试剂来源检验结果比对，证明两种鲎试剂结果的一致性。 2.从内毒素标准角度解决：为解决USP规定的需使用美国内毒素标准品的问题，可以考虑将中美内毒素标准品建立互标，打通中美内毒素标准品可以相互通用的问题，企业自行按照每年使用鲎试剂情况，在年初采购鲎试剂时对应采购相应的批次的中美内毒素标准品，互标后使用国产鲎试剂即可。 Q5：对于生物制品的菌种库、质粒、原液和制剂成品，FDA是否接收中检院检测结果？ @匿名 回答仅供参考，因为之前针对这个也调研过，但是没有实操的经验。 对于菌种库来说，有两种声音：一种是FDA认可中检院的检定结果，而且有近期的实操经验成功过；第二种就是FDA不认可，需要FDA认可的机构检定报告，例如Charles River或Bioreliance等。所以根据情况来看可能是针对品种和检测方法，如果检测方法与FDA无差异，应该是可以用中检院的检定结果。 针对后面的DS、DP，个人理解应该不会有这个问题，因为对于你出具的检测结果，主体责任人还都是申办方，FDA不会管这个检测结果来源是谁，但是应该会关注中美对于检测方法的差异，例如微生物限度和无菌等。 Q6：非无菌制剂生产企业生产电子数据管理至少做到什么样的管理才能符合FDA对数据完整性的要求？ @沐清风 FDA关于数据完整性没有专门的指南，数据完整性是GMP的基本要求，很多的要求在GMP中有单独的规定，FDA发布了一份关于数据完整性的问答，里边有一些典型问题的问答，例如审计追踪的审核等，另外，对于计算机化系统21 CFR 11中相关的要求需要重点关注。 Data Integrity and Compliance With Drug CGMP Questions and Answers Guidance for Industry 数据可靠性与药品 CGMP 合规问答； FDA CFR 11 PART 11 ELECTRONIC RECORDS; ELECTRONIC SIGNATURES 电子记录和电子签名 延伸阅读： 识林®版权所有，未经许可不得转载 必读岗位及工作建议
文件适用范围本文适用于美国FDA监管下的化学药品和生物制品，包括创新药、仿制药、生物类似药及原料药等。主要针对大型药企、Biotech公司、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结
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文件适用范围： 本文适用于所有在美国市场销售的化学药品和生物制品，包括创新药和仿制药。发布机构为美国药典（USP），企业类别包括Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等。 要点总结：
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