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【识林社区】优质问答集锦9：细胞共线，生物制品临床变更，除病毒前洁净服处理，空调自控系统，TGA互认程序
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【识林社区】优质问答集锦9：细胞共线，生物制品临床变更，除病毒前洁净服处理，空调自控系统，TGA互认程序
2023-02-18
| 识林社区是面向所有识林用户的互动交流平台。在这里，成百上千的识林用户提出问题。大家期待的答案，不是一句道听途说，也不仅是“经验之谈”，而且越重要越复杂的问题，往往并无拿来即用的答案。
优质答案，应兼具“依据”、“思考”和“建议”。读者不仅可以有所行动，还能发散学习，真正把答案转化为自己的知识，应对未来其他问题，“鱼”“渔”兼得。
识林团队、向导、积极用户们努力为大家提供这样的答案。
以下仅为近期部分问答，欢迎用户登录识林社区 url，或在APP“讨论区”板块，参与问答和讨论。
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Q1. 细胞治疗产品阳性共线问题？
——公司的细胞治疗产品拓宽适应症鼻咽癌，而大多数鼻咽癌是由EB病毒感染引发的，是否有和其他正常细胞共线生产的可能性，如果共线生产，需要评估哪些风险？
向导@寒星苍梧：
1. 法规层面
EB是具有传染能力的，而根据细胞治疗产品生产质量管理指南中对厂房有以下要求：
使用含有传染病病原体的供体材料生产细胞产品时，其生产操作应当在独立的专用生产区域进行，并采用独立的空调净化系统，产品暴露于环境的生产区域应保持相对负压。
在欧盟的ATMP指南和新加坡的CTGTP的GMP中都提到：
对于存在组织和/或技术措施无法充分控制的风险的CTGTP的生产，应使用隔离的生产区（例如，使用能够引起严重人类疾病的病原微生物，具有复制能力的传染性或溶瘤病毒载体）。
无论国内外，都可以确定的方向是，阳性材料（带有传染能力病毒）的生产是不可以和其他产品同时在一个空调系统的厂房进行的。
但是对于，一个厂房是否能分阶段用于阳性材料和正常细胞产品的生产，其实似乎都么有严格限制死。这时就需要根据工艺的密闭情况，以及生产切换方式来分析。
2. 操作层面
1. 评估工艺的密闭情况，这包括带EB的细胞产品工艺和正常细胞产品的工艺，都是密闭的肯定风险会低很多。
2. 在生产过程中发生意外泄漏、洒落的可能以及处理措施，还要能验证证明
3. 生产完阳性材料的产品，准备切换生产正常产品时要采取的措施。同样要验证证明有效性。
以上仅是个人想法，请参考。
Q2. 临床时原液场地变更后，能否利用前一个场地原液生产的制剂的稳定性数据，申请更长的效期？
——背景：一个生物制品（1类新药），处于临床二期阶段，所用的原液之前是委托一家（A公司）生产的，由于原委托生产场地设备限制（扩大批量），现在委托了另外一家B公司进行生产，而且制剂之前一直是委托B公司生产的，这样原液及制剂都在同一家场地生产也便于管理。已发起生产场地转移的变更（工艺基本没变，只是发酵规模扩产一倍，分批纯化，后续的纯化的批量和转移前一样）。在很早之前（临床申报前），其实也在A公司生产过三批申报临床的制剂成品，之后转到B公司生产的（由于临床前就转到B公司了，没有走变更流程，但进行了质量对比，结果对比，B公司生产的更优），工艺没变。那么现在之前在A公司进行生产的三批IND批，进行了三批长期+加速稳定性试验，没有异常趋势，长期三年了。而在B公司生产的临床批，最长的长期只有9个月的数据。之前申报临床时报的效期只有2年。
那么能否现在进行变更，效期从2年变更为3年，根据A公司三批IND的36个月的数据，能否支持B公司生产的产品的效期为3年。这个变更是一般变更还是需要进行补充申请？稳定性无异常趋势。
向导@实木：
将问题拆解之后，逐一思考：
——对于生物制品1类新药，临床期间，制剂有效期（贮藏期）变更如何操作？
*通过【变更】主题词检索变更法规，根据《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则（上网征求意见稿）》（2020.9），未提及有效期（贮藏期）如何变更。且本稿征求意见已2年，并未转正。
*只好参考已转正的《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）》（2021.3），也未提及有效期（贮藏期）如何变更。
*于是打算参考上市后的情况，即《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》（2021.6），在“G、贮藏条件和贮藏期”章节可以看到，贮藏期的延长，最多也是中等变更，如果数据良好，还可能是微小变更。从安全风险角度考虑，上市后药品使用人群大得多，我认为临床期间变更效期，同样的情形下，变更级别应小于上市后。
至于临床期间变更怎么报，还是根据《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）》（2021.3）
“申请人评估认为可能增加受试者安全性风险的变更，应当按《药品注册管理办法》提出补充申请，认为不影响受试者安全的，可以直接实施并在研发期间安全性更新报告中报告。”
所以，如果稳定性数据有代表性，且数据良好，可用“研发期间安全性更新报告”进行变更即可，见《研发期间安全性更新报告管理规范（试行）》（2020.7）。
——A场地产品的稳定性数据，能否作为B场地产品有效期延长的申请依据？
这涉及到稳定性数据的批次问题，根据《国家食品药品监督管理总局关于发布生物制品稳定性研究技术指导原则的通告(2015年第10号)》（2015.4）
“稳定性研究的样品批次数量应至少为三批。各个阶段稳定性研究样品的生产工艺与质量应一致（即具有代表性），批量应至少满足稳定性研究的需要。研究用成品应来自不同批次原液。成品稳定性研究应采用与实际贮存相同的包装容器与密闭系统；原液或中间产物稳定性研究可以采用与实际应用相同的材质或材料的容器和密封系统。”
虽未提样品必须来自同一场地，但场地变更本身就是重大变更，这里不提，是因为无需提，不同场地批次的数据不能互相代表。
综上，前提都不成立，也就没法申报。建议如果要在临床期间延长至3年，只能等B厂新制剂批次的稳定性数据。
Q3.除病毒前涉及洁净服使用后清洗前的处理？
——对于CHO细胞表达的单克隆抗体，其除病毒前涉及使用后的洁净服在清洗前是否需要灭菌/消毒，如果需要，如何证明病毒被灭活？
向导@漆白雪黑：
做灭菌方式的验证就可以了，以下来源于第三方检测机构的关于病毒清除验证的相关描述：
毒种的选择：根据ICH Q5A、《生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价的技术审评一般原则》、《血液制品去除／灭活病毒技术方法及验证指导原则》的要求，需要选择不同类型的指示病毒，对于层析系统用于证明病毒灭活效果所针对的病毒类型需要进行充分考虑，如亲和层析通常在低pH灭活工艺之前，涉及的病毒种类可能更为丰富，并没有要求所有的病毒类型在一步工艺中均能有效去除，因此需要考虑毒种类型，《生物制品病毒清除验证的要求及工艺解决方案》中提到的病毒可以作为一个参考。
毒种浓度的考虑：根据《生物制品病毒清除验证的要求及工艺解决方案》给出的经验值，不同的层析系统可以下降2~5个log的水平，通常我们建议毒种浓度应当大于目标值至少1个log，以防止去除后病毒无法检出的情况，进而无法计算实际去除效果。
病毒去除参数的考察：一定应考虑“最差条件”的方法，一般可能包括最高的病毒滴度、最短的时间、如有温度要求时的最低或最高的温度（高温可能导致目标蛋白的不稳定）、最大上样体积和蛋白浓度等。
病毒灭活/去除验证不得在商业化规模厂房进行加样（病毒）验证，因此采用小规模的实验进行，因此对于病毒灭活/去除的小规模至商业化放大时工艺一致性的考虑应当有足够的评估，并对不一致的方面进行讨论，必要时需要在商业化条件下进行参数考察（不加入病毒）。
病毒灭活/去除验证虽然是实验室规模的研究，但为工艺验证中的重要环节，应在QA监管的条件下进行，病毒灭活/去除的验证报告应当有质量负责人的批准。
Q4. 空调自控系统与环境监视系统哪个更重要，如何监管？
——我司上了一套空调自控系统，同时也上了一套环境监视系统。空调自控系统主要用于机组的控制和温湿度风量调节，环境监视系统主要用于关键生产房间的温湿度、压差、粒子等监视并打印放行记录。相比而言，哪个系统更关键？
向导@寒星苍梧：
这个问题看起来比较有争议了，而且并无法规。在此说说个人看法。当然，两个都很关键，在管理要求上是基本没有差别的。
1.从风险防范角度
空调自控系统是控制空调机组以保证提供洁净环境的，算是HVAC的软件部分，是洁净环境的因。而环境监测是对洁净环境的监测和确认系统，是洁净环境的果。从预防风险的角度看，应该是因更关键（重要）。举例：空调自控系统出现异常导致粒子数值超常甚至有不同级别空气互通，产品质量可能已经受到影响了。监测系统再报警已经晚了。因此，空调自控系统自身的逻辑设计、操控管理和权限要求更关键，以避免出现意外故障和误操作导致的偏差。
2.从数据重要角度
环境监视系统产生的这些数据都是法规明确要监测、乃至要作为产品放行的条件之一的。因此其数据的真实准确可靠要求是不言而喻的。但是空调自控系统产生的数据例如风量、阀门开关比这些并不会反映在产品放行的记录中。从这点看，环境监视系统的数据备份输出等要求更关键。
3.从法规的角度
看最新的欧盟无菌GMP，里面对于环境监测的要求是有单独的一节进行规定。但对于空调系统的有关规定其实都主要是在气流和压差的要求上，并没有对空调自控的任何规定。这可能也反映出监管方的思路，重视的是环境，而如何衡量环境就要靠能监测的那几项：压差、粒子和微生物等。因此监管要求也更容易放在环境监测上，环境监视系统的安全可靠是被监管方更容易检查的地方。
综上：从内在和原理看，空调自控系统对洁净环境更关键，但是在实际生产和质量管理中，环境监视系统表现更关键。如果是想分配不同的管理资源，可以从不同模块例如权限控制、硬件配置等区分分配。
向导@吹口琴的猫：
1. 两个系统都重要，但是我知道，这个不是提问者想知道的答案。到那时两个系统作用是不同的，这一点，其他老师已经说过了，我就不重复。
2.如果必须要分的话，环境监测系统更重要，因为是直接影响放行和产品质量的，而空调自控系统是间接影响，
举例：如果环境监测系统出现问题，温湿度、压差、粒子等监视数据尤其是粒子数据，准确性和可靠性要被质疑，那么要对产品放行进行评估，但是如果是空调自控系统出现问题，但是环境监测系统没有问题，那么数据是准确可靠的话，产品放行是可以不受影响的。
结论：环境监测系统更重要。
Q5. TGA的互认程序具体是怎样实施的？
——疫情期间，TGA对海外工厂的GMP检查实施周期很长，因此考虑通过取得与TGA有检查互认的国家GMP检查，以节约项目时间。希望了解TGA的互认程序具体是怎样实施的？
向导@寻找流星落：
首先需要确定您的产品种类，是否属于澳大利亚特殊监管类的产品，例如生物制品、人体血液组织，造血干细胞，补充和登记类药品等。对于这些产品，由于监管和GMP标准的差异，TGA通常不会认可其余国家的GMP许可，必须由TGA实施现场检查。
其次，判断您的生产设施是属于境内还是境外；因为制造商TGA GMP许可途径取决于该检查是在本国境内还是境外进行的（注：这里的本国境内外是指制造商在已取得GMP许可的MRA国家的境内或境外，而非澳大利亚）：
- 当属于境外检查时，采用合规验证的方式（新西兰除外）
目前与TGA签订有MRA的国家包括：
奥地利、比利时、加拿大、塞浦路斯、捷克共和国、丹麦、芬兰、法国、国、希腊、匈牙利、冰岛、爱尔兰、意大利、拉托维亚、列支敦士登、卢森堡、马耳他、荷兰、新西兰、威、波兰、葡萄牙、新加坡、斯洛伐克共和国、西班牙、瑞典、瑞士、英国。
其中，对于合规验证的方式，TGA仅接受FDA、EDQM以及某些情况下PIC/S成员国的GMP检查结果。需要特别说明的是，对于PIC/S成员国，如果该检查是境外的或检查是该国在加入PIC/S之前的，这种情形将不被TGA认可。
参考资料：
TGA Industry Manufacturing medicines - 识林 (shilinx.com)
International agreements and arrangements for GMP clearance | Therapeutic Goods Administration (TGA)
TGA Industry Manufacturing medicines Australian manufacturing licences and overseas GMP certification - 识林 (shilinx.com)
识林®版权所有，未经许可不得转载
岗位必读建议： - 临床研发：应密切关注药学研究的阶段性要求和变更管理，确保临床试验用药的安全性和质量可控。
- 药学研究：需系统规划和管理临床期间的药学研究和变更，适时推进药学研究，保证数据支持临床试验需求。
- 质量保证（QA）：负责监督药学研究和变更的合规性，确保遵循相关法规和技术指导原则。
- 注册部门：需了解药学变更管理流程，以便在变更发生时能及时与监管机构沟通并提交相应的补充申请。
文件适用范围：
本文适用于生物制品在临床试验期间的药学研究和变更管理，包括原液和制剂的生产、质量控制、稳定性研究等，适用于不同类型和注册类别的生物制品，由中国药品监督管理局（NMPA）发布。 要点总结： - 主体责任及合规性：临床试验申办者需承担药学研究和变更的主体责任，确保临床用药的安全性和质量。
- 阶段性药学研究要求：药学研究应根据临床试验阶段逐步深入，早期阶段关注安全性，确证性阶段应锁定生产工艺。
- 药学变更管理：所有可能影响临床用药质量的变更都需进行可比性研究，重大变更需递交补充申请。
- 沟通与交流：鼓励申办者与监管机构进行沟通，确保药学研究和变更符合监管要求。
- 变更风险评估：申办者应对变更进行风险评估，及时解决或排除安全性问题。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - 必读岗位：研发（R&D）、临床（Clinical）、注册（Regulatory Affairs）、质量管理（QA）
工作建议： - 研发：密切关注药学变更对药物质量属性的影响，确保变更不降低药物安全性和有效性。
- 临床：评估变更对临床试验设计和受试者安全性的潜在影响，必要时调整临床方案。
- 注册：了解变更分类，准备相应的补充申请材料，确保变更符合监管要求。
- 质量管理：监督变更实施过程，确保变更后产品质量符合标准。
适用范围：
本文适用于化学创新药和改良型新药（放射药除外）的临床试验期间药学变更，由中国药品审评中心（CDE）发布，主要针对Biotech、大型药企、跨国药企等。 要点总结： - 变更评估原则：强调了临床试验期间药学变更的风险评估原则，要求基于变更对药品质量、受试者安全性和临床试验结果科学性的影响进行分类评估。
- 原料药变更研究：明确了原料药变更研究的一般原则，包括关键理化特性和杂质行为的评估，以及重大变更和一般变更的具体分类。
- 制剂变更研究：阐述了制剂变更研究的一般原则，重点关注制剂性能和安全性相关指标，同样区分了重大变更和一般变更。
- 变更实施责任：规定了申请人对临床试验期间药学变更的评估和研究负有主体责任，需基于风险评估开展相应研究。
- 变更研究内容：提供了原料药和制剂变更的具体研究内容，包括生产工艺、质量标准、包装容器、贮藏条件等变更的评估和研究方法。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：确保所有变更符合质量标准和法规要求。
- 生产（Production）：遵守变更后的工艺流程和控制参数。
- 研发（R&D）：评估变更对产品安全性、有效性和稳定性的影响。
- 注册（Regulatory Affairs）：负责变更的注册申报和文件更新。
文件适用范围：
本文适用于已上市的生物制品，包括预防用生物制品、治疗用生物制品和按生物制品管理的体外诊断试剂。适用于化学药品、生物制品、疫苗等，不包括中药。主要针对中国地区的Biotech、大型药企、跨国药企等。 要点总结： - 主体责任和持续合规：持有人需承担全生命周期管理义务，确保变更后的生物制品持续符合技术要求。
- 变更风险评估和管理：持有人必须进行风险识别、评估和管控，基于风险设计变更规划。
- 变更可比性研究：通过一系列研究验证变更前后产品的可比性，包括工艺、质量和稳定性方面。
- 关联变更：考虑一项变更可能伴随的其他变更，进行总体的变更可比性研究。
- 辅料和包材变更：涉及辅料、包材的变更需遵循相关规定，进行必要的研究和评估。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 申请人（申办者）：必须全面理解DSUR的撰写、提交和管理要求，确保符合ICH E2F指导原则。
- QA：应监督DSUR的撰写和提交流程，确保符合规范要求。
- 研发：需提供与药物相关的安全性信息和数据，支持DSUR的撰写。
文件适用范围： 本文适用于所有在境内进行临床试验的化学药、生物制品及中药，包括创新药、仿制药、生物类似药等。适用于大型药企、Biotech、CRO和CDMO等各类企业，由中国国家药品监督管理局药品审评中心发布。 要点总结： - DSUR撰写与管理规范：强调了DSUR的撰写应遵循ICH E2F指导原则，申请人对DSUR内容、质量和提交时间负主体责任。
- 数据包含要求：明确要求DSUR需包含与所有剂型、规格、适应症及患者人群相关的安全性数据。
- 提交周期与责任：规定了DSUR的年度报告周期起始日期，以及持续提交至药物上市许可申请或研发终止的要求。
- 撰写与提交内容：详细列出了DSUR应包含的文件和附件，以及对无进展/无发现章节的说明要求。
- 后续行动与通知：规定了药品审评中心对DSUR审核后的行动，包括提醒、要求更改报告周期或补充资料等。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：应深入理解本指南以确保生产质量管理符合规定。
- 生产管理：需根据指南细化生产操作流程，确保合规性。
- 研发：在细胞治疗产品的研发阶段即考虑生产质量管理要求。
- 临床：了解生产质量管理对临床应用的影响，确保产品安全有效。
文件适用范围：
本文适用于中国批准上市的细胞治疗产品，包括经过体外操作的人源活细胞产品，不包括血液成分、已有规定的移植用造血干细胞等。适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 文件要点总结： - 生产质量管理特殊性：强调了细胞治疗产品生产过程中的生物安全、个体化差异、无法终端灭菌等特点。
- 风险评估与控制：要求企业对生产全过程进行风险评估，并制定风险控制策略。
- 供者材料管理：明确了供者筛查、材料接收、质量评价等要求，强调了供者材料的合法性和安全性。
- 生产环境与设备要求：规定了生产区域的隔离、洁净度级别和设备的密闭性等要求。
- 产品质量管理：包括留样、放行前质量检验、批记录保存及应急处理规程等。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位： - QA（质量保证）
- 生产（无菌药品生产相关人员）
- 设备工程（无菌药品生产设备维护与设计）
工作建议： - QA：确保所有无菌药品生产活动符合EU GMP Annex 1的要求，并进行定期审查。
- 生产：按照文件指导原则进行无菌药品的生产操作，确保生产环境和过程的合规性。
- 设备工程：设计和维护符合GMP要求的无菌药品生产设备，包括洁净室和相关设施。
文件适用范围：
本文适用于无菌药品的生产，包括化学药品、生物制品等，特别关注在欧盟（EU）的生产企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。 要点总结： - 无菌药品生产环境：强调了无菌药品生产应在适当级别的洁净室中进行，并对洁净室的分类、设计和维护提出了具体要求。
- 风险管理：要求运用质量风险管理（QRM）原则，对无菌药品生产的潜在风险进行识别、评估和控制。
- 污染控制策略：提出了污染控制策略（CCS）的概念，要求在整个生产过程中实施，以确保药品质量和安全。
- 设备和工艺：对无菌药品生产中使用的设备和工艺进行了详细规定，包括设备的设计、确认、维护和监测。
- 人员资质与培训：强调了无菌药品生产人员需要具备适当的培训、知识和技能，以确保生产过程的无菌性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 研发（R&D）：理解病毒清除研究的设计和执行，确保生物技术产品的安全性。
- 质量保证（QA）：掌握病毒安全性评估的合规要求，监督病毒检测和清除研究的执行。
- 生产（Production）：遵循病毒清除程序，确保生产过程中病毒污染风险得到控制。
- 注册（Regulatory Affairs）：了解监管要求，准备和提交病毒安全性评估的相关文件。
文件适用范围：
本文适用于生物制品，包括源自人类或动物细胞系的生物技术产品，如单克隆抗体和重组DNA产品。适用于创新药和生物类似药，由Biotech、大型药企、跨国药企等生产。已被EC、日本PMDA、美国FDA、加拿大Health Canada和瑞士Swissmedic等机构采纳。 文件要点总结： - 病毒安全性评估框架：提供了对源自人类或动物细胞系的生物技术产品进行病毒检测和清除评估的一般性框架。
- 病毒污染源识别：明确了主细胞库（MCB）和生产过程中可能引入的病毒污染源。
- 细胞系资格认证：强调了对MCB、工作细胞库（WCB）和生产用细胞进行病毒检测的重要性。
- 病毒清除研究：详细描述了病毒清除程序的评估和特性，包括选择合适的病毒进行评估和清除研究的设计。
- 统计学在病毒检测中的应用：讨论了统计学方法在评估病毒检测和清除研究中的作用。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议- 药品注册专员：熟悉药品注册的整个流程和要求，包括临床试验、上市许可、变更和再注册等各个环节。
- 质量保证专员（QA）：掌握药品注册过程中的质量标准和质量可控性要求，确保药品注册资料的真实性、一致性。
- 药物警戒专员：了解药品上市后监测和评价的相关规定，负责药品安全性信息的收集和处理。
- 研发部门：关注药品注册管理办法中对药物创新和改良的要求，指导研发方向和策略。
文件适用范围本文适用于中国境内的化学药、中药、生物制品等药品的注册管理，包括创新药、改良型新药、仿制药等注册分类，由国家市场监督管理总局发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。 文件要点总结- 药品注册定义与分类：“药品注册”指申请人依法提出临床试验、上市许可等申请，药品监督管理部门进行安全性、有效性和质量可控性审查的活动。药品按中药、化学药和生物制品等进行分类注册管理。
- 加快上市注册程序：对符合条件的药品注册申请，如突破性治疗药物、附条件批准等，提供加快审评审批的政策支持。
- 关联审评审批制度：“化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器”实行关联审评审批制度，确保药品制剂与相关物料的质量。
- 药品注册核查与检验：为确保药品研制合规性和数据可靠性，开展药品注册核查，并对样品进行标准复核和检验。
- 药品上市后变更与再注册：持有人应主动开展药品上市后研究，对变更事项进行分类管理，并在规定时限内申请药品再注册。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位必读建议： - QA（质量保证）：确保所有生产活动符合GMP要求。
- 生产：遵循GMP原则，保证产品质量。
- 研发：在药品开发阶段考虑GMP合规性。
- 注册：了解GMP在药品注册过程中的要求。
文件适用范围：
本文适用于所有在澳大利亚供应的药品（除非根据法案规定豁免），包括化学药、生物制品、疫苗等。由澳大利亚治疗商品管理局（TGA）和PIC/S发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。 文件要点总结： - PIC/S GMP指南的法律效力：强调了PIC/S GMP指南在澳大利亚的法律地位，根据1989年治疗商品法案第36节的规定。
- GMP原则的适用性：明确GMP原则适用于所有药品生产，除非法案有特别规定。
- PIC/S的国际合作：强调了PIC/S在GMP领域内促进国际标准制定和各国药品检查机构之间的合作。
- GMP指南的结构：介绍了GMP指南分为两部分和多个附录，涵盖从原料到成品的整个生产过程。
- 技术解读：提供了对无菌药品生产等特定附录的技术解读，强调了检查员在检查过程中采用的解释标准。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA：确保稳定性研究符合指导原则，监督研究过程和结果分析。
- 注册：在药品注册过程中，准确引用指导原则，确保申报材料符合要求。
- 研发：根据指导原则设计稳定性研究方案，选择合理的样品和条件。
- 生产：在生产过程中，根据稳定性研究结果优化生产工艺和包装。
适用范围说明：
本文适用于生物制品的稳定性研究，包括原液、成品或中间产物等。适用于中国国家食品药品监督管理总局监管的药品类型，包括创新药和仿制药，不包括特殊品种如基因治疗和细胞治疗类产品。 文件要点总结： - 稳定性研究重要性：强调稳定性研究是药品研发、上市及上市后研究的重要组成部分，是产品有效期设定和质量标准制定的基础。
- 研究内容要求：明确了稳定性研究应包括的样品、条件、项目、时间、运输稳定性和结果分析等方面。
- 样品批次和代表性：规定稳定性研究样品应至少为三批，且应具有代表性，以确保研究结果的准确性。
- 条件优化：指出稳定性研究条件应根据产品特性进行优化，包括温度、湿度、光照等，并考虑实际贮存和使用条件。
- 结果分析与有效期设定：强调稳定性研究结果的分析应建立合理的评判方法和验收标准，用以明确产品的敏感条件、降解途径，并据此制定保存条件和有效期。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议- QA（质量保证）：确保病毒安全性控制措施得到有效实施，监督生产过程符合技术审评原则。
- 研发：在生物制品的研发阶段，重视病毒安全性评价，选择合适的病毒去除/灭活技术。
- 生产：在生产过程中严格执行病毒污染控制措施，确保生物制品的病毒安全性。
- 注册：在药品注册过程中，提供完整的病毒安全性评价资料，满足监管要求。
文件适用范围本文适用于动物组织提取制品和真核细胞表达制品，特别针对治疗用生物制品的病毒安全性评价技术审评。适用药品类型包括动物源性单克隆抗体及重组制品，不包括酵母细胞表达制品。发布机构为中国，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 文件要点总结病毒安全性控制的迫切性- 强调动物源性生物制品病毒安全性控制的重要性，特别是动物组织来源制品的高风险性。
病毒污染的来源及控制- 明确病毒污染的可能来源，包括细胞种子/动物组织原材料和细胞培养过程中的污染，并提出控制和检测措施。
病毒检测方法- 列举了体外法、体内法、动物抗体产生试验等病毒检测方法，要求结合产品特点选择合适的检测手段。
病毒去除/灭活验证研究- 规定了病毒去除/灭活验证研究的目的、原则、方法和要点，要求验证研究具有科学性并与实际生产工艺相关。
病毒安全性的追踪观察- 强调上市后对动物组织细胞来源生物制品进行病毒安全性追踪观察的重要性，确保公众健康。
结语以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：确保生产过程符合指导原则，监控病毒去除/灭活方法的实施和验证。
- 生产：遵循指导原则中的生产工艺要求，执行特定的病毒去除/灭活方法。
- R&D（研发）：开发和优化去除/灭活病毒的技术方法，确保新方法的有效性。
适用范围说明：
本文适用于以人血浆为原料的血液制品，包括凝血因子类制品、免疫球蛋白类制品和白蛋白。适用于创新药和仿制药的注册分类，由国家药品监督管理局发布，适用于Biotech和大型药企等企业类别。 要点总结： - 病毒去除/灭活方法选择：根据血液制品类别选择适宜的病毒去除/灭活技术，确保针对特定病毒的有效性。
- 常用去除/灭活方法评价：对巴氏消毒法、干热法等方法进行详细评价，强调验证的必要性和条件控制。
- 特定方法验证：包括指示病毒选择、方案设计、观察指标和效果判定，强调GLP要求和病毒灭活动力学研究。
- 生产工艺验证：验证生产过程中各步骤的病毒去除/灭活能力，考虑参数一致性和病毒去除量计算。
- 再验证要求：在生产工艺变更或新方法采用时，进行再验证，确保持续符合病毒去除/灭活标准。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
