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【识林社区】问答集锦15：mRNA 疫苗，制剂原料批次对应，医药包材有效期，元数据定义，供应商审计，洁净服灭菌，QC 交叉污染控制等
出自识林
【识林社区】问答集锦15：mRNA 疫苗，制剂原料批次对应，医药包材有效期，元数据定义，供应商审计，洁净服灭菌，QC 交叉污染控制等
2024-12-07
识林社区是面向所有识林用户的互动交流平台。在这里，识林用户提出问题，同时也解答问题，并参与讨论。大家期待的答案，不是一句道听途说，也不仅是“经验之谈”，而且越重要越复杂的问题，往往并无拿来即用的答案。
好的答案，应兼具“依据”、“思考”和“建议”。读者不仅可以有所行动，还能发散学习，真正把答案转化为自己的知识，应对未来其他问题，“鱼”“渔”兼得。
识林团队、向导、积极用户们努力为大家提供这样的答案。
以下仅为近期部分问答，欢迎用户登录识林社区 https://www.shilinx.com/，或在APP“讨论区”板块，参与问答和讨论。
Q1：mRNA疫苗是不是基因治疗产品？
预防性mRNA疫苗算不算基因治疗产品呢？基因治疗产品一般通过将外源基因（或基因编辑工具）导入靶细胞或组织，替代、补偿、阻断、修正、增加或敲除特定基因以发挥治疗作用。mRNA疫苗属于基因补偿？求解惑。
@寒星苍梧
从机制上看，mRNA疫苗进入人体后是进入细胞内被转录为刺突蛋白等病毒特征的抗原物质，再引发细胞的免疫反应产生抗体。这个过程和用AAV把质粒递送到细胞内表达血红蛋白并没有本质差别。都是在细胞内提供外源的核酸序列进行转录。看起来是很像基因治疗产品。
但是，基因治疗产品的这段定义“替代、补偿、阻断、修正、增加或敲除特定基因以发挥治疗作用。”中，这个特定基因指的是我们人类本就有的基因组。基因治疗的适应症是那些人体自有的基因出现了问题，比如序列缺失、错误。因为没有正确的序列作为模版，所以不能转录生产正常的蛋白。
而真正的基因治疗产品所导入的外源基因在设计上都是在围绕着这个错误的人类基因而开展的，虽然最后导入的基因因为修饰、机制设计等等可能也不是人类基因的序列，但肯定是以它为模板，有借鉴和参考。人类基因是基因治疗产品的序列的源头。
但mRNA并不是这样，它设计的源头是病毒而非人类基因。比如新冠mRNA疫苗，它的序列是COVID-19，但COVID-19并不存在于大多数人类的基因组当中。因此新冠mRNA疫苗进入人体细胞内能替代或补偿什么基因呢？没有，因为如果不是新冠大流行，人体根本就不需要这个病毒基因的序列。它就没有可以作为参照的所谓“特定基因”。
所以mRNA疫苗并不符合基因治疗产品的定义。
@ggxwtt
早上看到一篇文章，也对这个定义提出质疑，但是现状确实是按照基因治疗产品来监管的文献译文：
Moderna、BioNTech、CureVac和PharmaLex联合发文，什么是基因治疗药物？
文献原文：
What's in a word? Defining "gene therapy medicines", von Fritschen, Maren et al. Molecular Therapy Methods & Clinical Development, Volume 32, Issue 4, 101348
Q2：欧美等国家，对于制剂工艺验证需采用几个批次的原料药有要求吗（几批对应几批）？
@Cora
根据：ANDA：原料药和制剂稳定性试验 问题与解答
Q4: FDA 在使用不同批次 API 和/或包装材料方面的立场如何？用于支持 ANDA 的成品批次生产中应使用多少 API 批次？
A4: 没有必要使用不同批次的包装材料，除非包装材料可能影响药品性能和/或发运。应至少使用 2 个批次的原料药用于制备 3 个注册批次药品。
参见识林链接：ANDA：原料药和制剂稳定性试验 问题与解答
@Sumei
欧盟EMA稳定性指南2023：Guideline on Stability Testing: Stability testing of existing active substances and related finished products，要求：如果可能应使用不同批次的API(Where possible, batches of the finished product should be manufactured by using different batches of the active substance）；
FDA ANDA稳定性指南2013：ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products，要求使用多批次API（Use multiple lots of drug substance as appropriate）
ICH Q1A（R2），要求使用不同批次的API（Where possible, batches of the drug product should be manufactured by using different batches of the drug substance.）
FDA在2014年对2013年的指南进行了解答，要求至少2批API（A minimum of two lots of the drug substance should be used to prepare the three primary batches of drug product）
综上：至少2批API
Q3：医药包材的有效期或复验期的定义？
@夏博良
药包材的有效期/复验期首先根据供应商提供的稳定性考察或相关声明制订，假如供应商无相关资料，根据自身产品的工艺需求和风险考虑自行考察效期。药包材是否规定效期/复验期，需考虑其是否受环境的影响变化而存在老化的风险，导致其失去原有的功能，其次如果与产品直接接触的药包材，还需关注是否存在提取物/浸出物的风险。
一般情况下，对于直接接触药品的内包材的塑料或橡胶类的均有规定有效期，具体可参考《塑料和橡胶类药包材自身稳定性研究指导原则（第二次征求意见稿）》，规定药包材稳定性考察的因素和要求；而对于玻璃瓶，一般厂家声明长期，但也有研究玻璃瓶在长期高湿度的条件下影响其内表面稳定性，是否规定效期还需考虑物料的储存条件（是否控制湿度）。
而对于非药品直接接触的药包材，比如铝塑组合盖、纸箱等，供应商不一定会提供效期声明，且可能存在不同厂家提供不同效期说明。比如铝塑组合盖，有些供应商声明是长期有效，而有些供应商则说明组合盖的塑片长期储存过程中，可能会存在老化现象，导致色差，因此建议规定复验期。具体是否规定效期，还需要对物料的工艺和产品质量有一定认识，避免被厂家牵着走。
根据《 塑料和橡胶类药包材自身稳定性研究指导原则（第二次征求意见稿）》
药包材按材料和风险程度可以分为多种类别（通则<9621>）。从材料方面来看，用于药品包装的部分产品，由于材料原因受环境因素影响存在老化即稳定性问题，在国内外受到广泛关注，尤其是在药品包装领域被广泛应用的塑料、橡胶类产品。且该类高分子产品是目前绝大部分高风险药包材所采用的主要原材料或组件。药包材稳定性问题一方面会造成药包材产品由于稳定性原因失去其保护性和功能性，从而间接影响了药品在临床使用的安全性，另一方面材料及成品的老化，还存在着可提取物和潜在浸出物改变的风险。因而，药包材稳定性研究，既有助于为药包材生产企业进行合理的配方、加工工艺设计、质量稳定期限验证和确认提供依据，又对药品生产企业根据制剂的特性，进行药包材的选择和合理使用起到重要指导意义。
@飞凌大圣
药包材一般情况下虽说没有有效期，但是企业是要定一个复验期。
之前我们对铝箔、PVC定的有效期就是2年，之后每年复验一次，复验时只做关键指标。早期也是没有定复验期的，无意中发现一家供应商的PVC放置几年后会出现变黄或者透明度美那么好，所以才增加的复验期。另外，有些公司常温仓库温度管理不严格的时候，可能出现变形、粘连等情况。
西林瓶也是一样，不能因为瓶子稳定性很好，就可以不定有效期或复验期，一般都是5年起步，5+2+2之类的做法。
Q4：数据完整性：元数据生成报表的定义和管理问题？
当前对元数据的定义基本比较明确，并且审计追踪也是对元数据的生成、删除、移动、修改都有记录，法规也很明确，但当前对元数据生成出衍生数据、报表或者图谱如何定义和管理存在疑问，个人理解对衍生数据、报表生成时有审计追踪记录即可，对于生成的文件是否需要严格管理？例如不能删除、改名、移动等。仅以以上文件提出疑问，希望各位老师能提供建议，最好可以给出相关法规的明确要求，如无明确法规要求时的一般管理原则，谢谢。
@牧魂
这个问题没人回答，感觉是提问的思路不够清晰？或者是不太理解数据完整性，可靠性，或者计算机化系统合规的基本逻辑？
通常我们需要严格管控的数据，包括原始数据，这些数据都是关键的和高风险的，否则会影响产品的质量或者影响方向，体系等等。
我们来举一个例子，比如色谱系统（CDS），通常我们上网络版CDS，我们在这套计算化系统之下，采集数据，比如获得峰面积，这个是原始数据（源数据），那么相应“配套”的数据，比如单位，审计追踪，操作者，时间等等，定义为元数据。
那么我们看一下如下一段描述：
WHO在55th 药品标准专家委员会（ECSPP）采纳并在技术报告（TRS）1033 收载《数据可靠性指南（2021）》，该指南取代了50th ECSPP TRS 996 附录5 良好数据与记录管理指南。指南均指出，数据（data）是指，所有原始记录和原始记录的真实副本，包括源数据（source data）和元数据（metadata），以及在GMP活动的同时生成或记录并能够全面完整地重建和评估GMP活动的这些数据的所有后续转换和报告。数据应在活动发生的同时以永久性方式准确记录。数据可能包含在纸质记录（例如工作表和日志），电子记录和审计追踪，照片，缩微胶卷或缩微胶片，音频或视频文件或任何其它记录了与GMP活动有关信息的媒介中。
那么搞清楚了数据，源数据，元数据之后，你所提及的衍生数据是一个什么概念？是不是通过对原始数据进行处理之后的数据？比如通过峰面积计算之后得出的，比如含量测定的结果这类数据？如果是，那么这类数据，自然有所管控的，只不过不同的管理方式。原始数据一旦落地，就应该被合理的管控，我们对这些数据进行统计分析总结提炼之后，那么自然会写原始记录，有计算公式，计算表格，相应的报告（比如COA），这些都是需要通过管理制度或者操作SOP或者流程进行管控的。这就是通常我们所说的体系。
那么体系当中的删除，改名或者移动，当然也是分不同的处置方式。这个几个操作，包括覆盖，通常都是严格限制的。以及对应的文件，我不知道你所指的具体是什么。比如原始记录，台帐日志，方案报告，管理制度，SOP等，都有相应的管理要求的。
至于说法规指南，最重要的不就是数据可靠性嘛，ALCOA+掌握其精髓，然后整合到公司或者部门的体系当中去，从而实现分级管理。
Q5：遇到比如购买灭菌注射用水当辅料用，供应商不接受现场审计，怎么办？目前没有其他选择，因为量小，只有一家能买到，这种情况怎么合规处理？
@kylinpenn
新版GMP问答汇总CFDI
新修订药品GMP实施解答（二十五）
1.问：我公司生产注射剂，所用辅料系国外企业生产，已经使用多年，但因辅料用量较小，生产商一直不接受现场审计。现在是否必须进行现场审计，经过回顾分析及风险评估后，能否免除现场审计的环节？
答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第二百五十五条规定：质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权，主要物料的确定应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素；第二百五十六条还规定：应当建立物料供应商评估和批准的操作规程，明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准、物料供应商批准的程序。
如质量评估需采用现场质量审计方式的，还应当明确审计内容、周期、审计人员的组成及资质。需采用样品小批量试生产的，还应当明确生产批量、生产工艺、产品质量标准、稳定性考察方案。
供应商采用何种方式审计，企业应针对物料对产品的影响程度进行判断，一般情况下，应对主要物料供应商的质量体系进行现场质量审计。但在实际工作中，很多供应商不接受现场检查，此时，应至少对供应商的非现场质量审计方式进行评估，并结合该物料历史使用情况，广泛搜集该供应商的相关信息，综合判断该供应商是否能够持续确保所供应物料的质量。同时，企业还应加强质量回顾分析调查，严格控制质量波动的离散性，建立严格的警戒线。
总之，企业应确保所使用物料的质量稳定性。如果主要物料供应商不接受现场质量审计，对于药品生产企业属于高风险事件，企业应采取各种可能措施来降低该风险。
@亦心
量小的辅料加上成分是WFI，定级不会太高，在规程里定义级别低一点，做书面的审计（如问卷调查）；看下工艺是否真的需要这个，是否内部能替代掉。如果是单支安瓿性质一起包装的，可能没办法避免，需要注射用水在临床使用前配液，可能需要更多的关注，真要是有事也麻烦。另外，现在供应商的时候应考虑这个，如果这个临床有很显著的作用，从商务或声誉角度谈合作。
Q6：D级取样间背景下的C级取样车，取样服是否需要灭菌？
@红秀
在GMP无菌附录 中关于洁净服的描述为：
第二十四条 工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下：
D级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖。应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应当采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。
C级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖，应当戴口罩。应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应当不脱落纤维或微粒。
A/B级洁净区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。
第二十五条 个人外衣不得带入通向B级或C级洁净区的更衣室。每位员工每次进入A/B级洁净区，应当更换无菌工作服；或每班至少更换一次，但应当用监测结果证明这种方法的可行性。操作期间应当经常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。
第二十六条 洁净区 所用 工作服 的清洗和处理方式应当能够保证其不携带有污染物，不会 污染 洁净区。应当按照相关 操作规程 进行工作服的 清洗 、 灭菌 ，洗衣间最好单独设置。
这个现在都是在说应根据CCS进行评估，对于D/C级洁净区洁净服是否灭菌这个问题，很多人也在争议。C级下取样的物料（无菌物料拆封的取样也不会在C级下取样）不是无菌物料。
若是用于口服/终端灭菌产品，风险较低，用于除菌过滤，相对口服等风险会高一点；洁净服的清洗方式，取样间的面积布局，取样人员的GMP意识等都是影响因素。
有些企业，进洁净区的洁净服全都灭菌，这样方便管理。也遇见过口服产品，洁净服全都不灭菌，也方便管理。
若是在较大的C级洁净区内取样，建议洁净服灭菌处理。
Q7：制药企业QC实验室同时检验青霉素和头孢类产品是否符合FDA要求？
对于一个药品生产企业，计划进行FDA和欧盟的认证工作。生产区内有单独的头孢车间和单独的青霉素车间。而QC实验室为同一个实验室，和青霉素车间为同一个建筑物。当然，实验室和生产车间是严格分开的，内部不能互通。
该实验室同时承接青霉素和头孢两类产品检验，存在交叉污染的风险。
如果要进行FDA和欧盟的GMP认证检查，是否必须把两个实验室分开，如果不分开，需要做哪些防止交叉污染的控制措施？
@沐清风
FDA法规要求
211.42(d)要求“青霉素生产、加工和包装相关操作所在设施，应独立于其他人用药的设施”。然而，FDA已阐明，如果专用于生产青霉素的生产设施部分与用于非青霉素产品生产的区域相隔离（如，完全和全面的隔开），则独立厂房并非必须。
211.46(d)部分规定，生产商必须将用于青霉素的空气处理系统与用于其他人用药品的空气处理系统完全独立。
211.176部分要求生产商对存在暴露于交叉污染可能的非青霉素药物，检测青霉素含量，并禁止生产商销售青霉素含量达到可检测水平的药物。
ICH Q7 指南推荐在生产青霉素和头孢菌素等高致敏性物料时，采用专用的生产区域，包括专用的设施、空气处理设备和加工设备
解读：对于QC实验室，FDA的法规和指南中没有明确的要求，必须即青霉素和头孢类产品或青霉素与普通产品分开进行测试。
交叉污染风险
样品间的交叉污染：样品的检测过程中是否会存在交叉污染，是否有后续的检测途径，样品分区放置，称量区域进行划分隔离等。
人员防护及健康：青霉素和头孢类产品属于高活性易致敏产品，对于样品的暴漏区域，需要加强控制，降低对于人员的影响，同时劳动防护用品需要配备齐全，同时人员应定期体检。
污染物外泄风险：QC实验室同时检验青霉素和头孢类产品，存在污染物外泄的风险，需要从人、物流、排风等角度分析潜在的暴漏风险，同时对于废弃物的处理需要进行控制；取样人员的管理，QC实验室的人员是否会进入生产区域取样，是否存在携带青霉素或头孢进入生产区域的风险；文件及记录管理，文件及记录从QC实验室转出是否有相应的β-内酰胺灭活控制；取样工具管理：取样工具是否专用，是否存在公用，是否有相应的清洗灭活程序等；污染物监测，对于潜在的污染物外泄途径是否有相应的监测，监测方法是否有足够的灵敏度。
可参考如下指南：非青霉素β-内酰胺类药物：用于预防交叉污染的cGMP框架
Non-Penicillin Beta-Lactam Drugs: A CGMP Framework for Preventing Cross-Contamination
FDA | 2013-04-17
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法规指南解读：ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products, Questions and Answers 适用岗位（必读）： 工作建议： - QA：确保所有稳定性测试符合FDA指南要求，并监督实施。
- 注册专员：在提交ANDA时，确保包含足够的稳定性数据以满足指南要求。
- 研发人员：在药物开发阶段进行稳定性测试，确保数据的完整性和准确性。
- 临床研究相关人员：了解稳定性数据对临床试验用药的影响。
文件适用范围：
本文适用于所有新药申请（ANDAs）的化学药品，包括原料药和制剂，由美国食品药品监督管理局（FDA）发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。 文件要点总结： - 稳定性测试数据要求：ANDA提交时应包含6个月加速稳定性数据和6个月长期稳定性数据。若有显著变化，需提交中间条件稳定性数据。
- 稳定性研究启动时机：加速、中间和长期稳定性研究应同时开始，以便ANDA提交时能提供数据。
- 稳定性数据的批数要求：至少需要三个批次的稳定性数据，以支持ANDA的批准。
- 稳定性数据的评估：根据ICH Q1E指南评估稳定性数据，并据此确定货架寿命。
- 样品存储时间：ANDA提交批次样品应在批准后至少存储1年。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议：- QA: 应熟悉FDA稳定性指南的要求，确保公司产品符合规定。
- 注册: 在提交ANDA申请时，需确保包含完整的稳定性数据。
- 研发: 根据指南进行原料药和制剂的稳定性研究，确保数据的准确性。
文件适用范围：本文适用于支持ANDA的化学药品原料药和制剂，包括创新药和仿制药，由美国FDA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。 文件要点总结：- 稳定性数据要求：ANDA申请需提交6个月加速稳定性数据和6个月长期稳定性数据，若加速数据显示显著变化，需提交中间条件数据。
- ANDA有效期批准：根据ICH Q1E指南，若提交的稳定性数据符合要求，FDA将授予最长24个月的有效期。
- 稳定性研究批次：建议使用三个非连续批次进行稳定性研究，以确保数据的代表性和可靠性。
- DMF稳定性数据：DMF持有人需提交至少6个月的加速和长期稳定性数据，以支持API复测日期。
- 生产和包装要求：ANDA申报批应在CGMP条件下生产，且应使用商业化设备进行包装。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - QA（质量保证）：必读。需确保生产控制符合cGMP要求，预防交叉污染。
- 生产：必读。应实施独立设施生产非青霉素β-内酰胺类药物。
- 注册：必读。了解法规要求，确保注册文件符合FDA规定。
- 研发：必读。在药物开发阶段考虑交叉污染风险。
工作建议： - QA：制定和更新质量控制程序，确保符合cGMP框架。
- 生产：评估现有设施，必要时进行改造以满足独立生产的要求。
- 注册：在注册文件中明确说明生产控制措施，以符合FDA指南。
- 研发：在药物设计阶段考虑减少交叉污染的策略。
适用范围：
本文适用于生产非青霉素β-内酰胺类药物的化学药品，包括创新药和仿制药，原料药，以及β-内酰胺酶抑制剂和中间体衍生物。适用于在美国运营的大型药企、Biotech公司以及CRO和CDMO。 文件要点： - 交叉污染控制：强调了非青霉素β-内酰胺类药物生产中预防交叉污染的重要性，建议采用独立设施。
- 健康风险信息：提供了非青霉素β-内酰胺类药物间交叉反应的健康风险和可能性。
- 法规遵循：明确了cGMP法规对设施和设备控制的要求，特别是对于青霉素和非青霉素β-内酰胺类药物。
- 生产控制建议：建议生产商评估和建立严格的控制措施，包括设施独立性和空气处理系统的隔离。
- 中间体和衍生物风险：指出β-内酰胺类中间体和衍生物也可能具有致敏性，需要采取控制措施以降低交叉污染风险。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读适用岗位（必读）- QA：确保无菌药品生产全过程符合GMP要求。
- 生产管理：负责无菌药品生产的具体操作和管理。
- 设备维护：保障生产设备符合洁净度要求。
- 研发：涉及无菌药品的研发流程和工艺设计。
工作建议- QA：定期审查生产流程，确保符合附录1规定。
- 生产管理：制定和执行无菌操作规程，监控生产环境。
- 设备维护：定期验证和维护空气净化系统及其他关键设备。
- 研发：在产品设计阶段考虑无菌生产要求，优化工艺。
适用范围本文适用于无菌制剂和无菌原料药的生产，包括化学药和生物制品，特别针对无菌药品的GMP生产要求。适用于在中国进行无菌药品生产的企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。 文件要点总结- 无菌药品定义及分类：明确无菌药品包括无菌制剂和无菌原料药，分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品。
- 生产原则：强调无菌药品生产应最大限度降低污染，且不应仅依赖最终处理或成品检验。
- 洁净度级别及监测：规定了洁净区的级别划分、悬浮粒子和微生物的监测标准和方法。
- 隔离操作技术与吹灌封技术：对高风险操作的隔离操作和吹灌封技术提出具体要求。
- 灭菌工艺与方法：详细规定了湿热灭菌、干热灭菌、辐射灭菌、环氧乙烷灭菌和过滤除菌的方法和要求。
结语以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - ANDA提交人员：应详细阅读本指南，确保提交的ANDA符合FDA关于原料药和制剂稳定性测试的推荐。
- 药品研发人员：需理解ICH稳定性指南的要求，以指导新药的稳定性研究。
- 质量保证（QA）：应监督ANDA的稳定性数据提交流程，确保符合FDA指南。
文件适用范围：
本文适用于支持ANDA的药品主文件（DMFs），特别针对化学仿制药的原料药和制剂。发布机构为美国FDA，适用于大型药企及Biotech公司。 文件要点总结： - ICH稳定性指南适用性：ANDA应遵循ICH稳定性测试指南，以确保药品的稳定性。
- 提交数据要求：ANDA提交时需包括至少三个中试批次或两个中试批次加一个小试批次的数据。
- 数据期限：提交时至少提供六个月的加速和长期稳定性条件数据。
- 多批次使用：适当使用多个原料药批次进行稳定性测试。
- 商业化生产原则：制剂的生产和包装应代表商业化过程。
- 包装完整性：提供完全包装的主要批次数据。
- 统计分析：根据ICH Q1E附录A的要求，适当进行数据统计分析。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 关键日期：本文件为 ICH Q1A(R2) 指南的当前步骤 4 版本，日期为 2003 年 2 月 6 日。该指南已被 ICH 专家工作组制定，并已根据 ICH 流程由监管方咨询。本指南在 ICH 流程的第 4 步被推荐采纳。 适用范围：本文件适用于新药物物质和产品的稳定性测试，包括化学药品、生物制品、疫苗和中药等。适用于注册分类（创新药或仿制药、生物类似药、原料药等）和监管市场（如中国、美国、欧盟等）。适用于 Biotech、大型药企、跨国药企、CRO 和 CDMO 等企业类型。 适用岗位：本文件对药品研发、注册、质量保证（QA）、生产、市场等岗位的工作带来变化，特别是对稳定性研究和注册申报的岗位是必读。 文件要点总结： - 稳定性测试目的：为证明药物物质或药物产品在各种环境因素（如温度、湿度、光照）影响下随时间变化的质量，并建立药物物质的复验期或药物产品的货架期及推荐储存条件。
- 稳定性测试条件：基于对 EC、日本和美国三个地区气候条件影响的分析，世界被划分为四个气候区域 I-IV，本指南针对气候区域 I 和 II。
- 药物物质稳定性测试：包括压力测试、批次选择、容器封闭系统、规格、测试频率、储存条件、稳定性承诺、评估和标签声明等。
- 药物产品稳定性测试：包括光稳定性测试、批次选择、容器封闭系统、规格、测试频率、储存条件、稳定性承诺、评估和标签声明等。
- 稳定性数据包：本指南定义了新药物物质或药物产品注册申请所需的核心稳定性数据包，同时允许足够的灵活性以适应由于特定科学考虑和被评估材料特性可能出现的不同实际情况。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位必读建议： - QA（质量保证部门）：应全面理解并执行GMP原则，确保所有相关活动符合规定要求。
- 生产部门：必须遵循文件中关于生产操作、设备维护和清洁、校准以及计算机化系统的规定。
- 研发部门：在API的初期研发阶段，应考虑GMP原则以确保产品质量。
- 临床部门：在临床试验阶段使用API时，应遵守特定的GMP实践，确保临床试验材料的质量。
文件适用范围：
本文适用于化学合成、提取、细胞培养/发酵、从自然来源回收或这些过程的任何组合方法生产的活性药物成分（API）的GMP指南。不包括疫苗、全细胞、全血和血浆、血浆分馏产品、基因治疗API。适用于人类药品（药用）产品的API制造，包括生物技术公司、大型药企、跨国药企等。 文件要点总结： - 质量管理体系：强调所有参与制造的人员应负责质量，建立并实施有效的质量管理体系。
- 人员：确保足够的合格人员参与API的制造，并进行定期培训。
- 建筑与设施：建筑设计应便于清洁、维护，并最小化污染风险。
- 生产设备：设备的设计、建造和维护应确保不影响API的质量，并定期校准。
- 文件和记录：所有相关文档应按照书面程序准备、审核、批准和分发，确保记录的完整性和可追溯性。
- 材料管理：建立材料接收、鉴定、隔离、存储、取样、测试和批准或拒绝的书面程序。
- 生产和过程控制：监控生产步骤的进展并控制过程变异性，确保API的一致性。
- 验证：包括验证政策、文件、资格认证、过程验证方法和周期性审查已验证系统的程序。
- 变更控制：建立正式的变更控制系统，评估可能影响中间体或API生产和控制的所有变更。
- 投诉和召回：记录并调查所有质量相关的投诉，并制定召回程序。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：应深入理解cGMP框架，确保生产控制措施符合指南要求，预防交叉污染。
- 生产：必须遵循指南中的设施设计和生产流程建议，以减少交叉污染风险。
- 注册：在药品注册过程中，需确保申报资料体现了指南中的预防措施。
文件适用范围：
本文适用于非青霉素β-内酰胺类化学药品的API和成品药制造商，包括重新包装商。适用于美国FDA监管框架下的药品生产，不特定于某类企业规模或类型。 要点总结： - 交叉污染控制：强调制造商应实施生产控制措施，以防止非青霉素β-内酰胺类药物的成品药和活性药物成分(APIs)发生交叉污染。
- 健康风险说明：明确非青霉素β-内酰胺类药物可能引起与青霉素相似的超敏反应，包括潜在的严重过敏反应。
- 设施和设备控制：建议制造商使用独立的设施生产非青霉素β-内酰胺类药物，以减少交叉反应相关的健康风险。
- 生产区域隔离：要求生产敏感β-内酰胺类药物的区域应与生产其他产品的区域完全隔离，并拥有独立的空调系统。
- 中间体和衍生物管理：建议对β-内酰胺类中间体和衍生物的生产操作进行评估，并实施适当的控制措施以减少交叉污染的可能性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议- QA: 确保所有质量保证活动符合数据完整性要求。
- QC: 在质量控制过程中实施数据完整性措施。
- 研发: 在药物研发阶段遵循数据完整性原则。
- 临床: 保证临床试验数据的完整性和可靠性。
- 注册: 在药品注册过程中确保提交的数据满足数据完整性标准。
- IT: 维护和验证计算机系统以支持数据完整性。
文件适用范围本文适用于支持产品安全性、有效性和质量的医疗产品数据完整性，包括电子、纸质和混合系统。涵盖GxP（良好实践）领域，适用于药品、疫苗、诊断和医疗设备。适用于合同委托方和承接方，强调数据完整性的全球协调性。 文件要点总结- 数据治理: 强调建立数据完整性政策，高级管理层对数据完整性风险管理负责，并确保数据治理系统有效性。
- 质量风险管理: 应进行数据完整性风险评估（DIRA），以识别和减轻数据完整性风险。
- 管理评审: 管理层应确保计算机化系统和纸质系统满足监管要求，以支持数据完整性。
- 外包: 合同委托方需确保合同承接方遵守数据完整性原则，并在质量协议中明确数据完整性要求。
- 计算机化系统: 强调计算机化系统的适当选择、验证和维护，以及确保系统设计满足数据完整性要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 WHO ECSPP TRS 996 Annex 5《药品数据和记录管理良好规范指导》解读 适用岗位： - QA（质量保证）：必读，需依据指导原则更新质量保证流程和记录管理。
- 研发：必读，确保实验数据的完整性和可靠性。
- 生产：必读，遵循数据管理规范，保证生产记录的合规性。
- IT（信息技术）：必读，支持电子数据管理系统的合规性。
- 注册：参考，了解数据管理要求以满足注册文件标准。
工作建议： - QA：更新SOP以符合ALCOA原则，加强数据审核流程。
- 研发：培训人员理解并应用数据管理良好规范。
- 生产：确保生产过程中数据的实时、准确记录。
- IT：维护和升级系统以支持数据的完整性和可追溯性。
适用范围：
适用于化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。发布机构为WHO，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 要点总结： - 数据完整性原则：强调ALCOA（可归因、清晰、同步、原始和准确）原则，新增ALCOA-plus概念，包括数据的完整性、一致性、持久性和可用性。
- 质量风险管理：明确要求应用质量风险管理（QRM）来确保数据管理的有效性，包括对数据风险的评估、控制和审核。
- 数据生命周期管理：从数据生成到归档的全周期管理，要求对数据的收集、处理、审核、报告、存储和检索进行严格控制。
- 电子数据和元数据：特别强调电子记录和相关元数据（如审计追踪）的重要性，要求确保它们的完整性和可访问性。
- 培训和文化：鼓励建立质量文化，培训员工理解数据完整性的重要性，并提供独立报告机制以促进透明沟通。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位解读： - QA（质量保证）：必读。应确保所有生产活动符合GMP要求，监控生产过程，保证产品质量。
- 注册：必读。需熟悉GMP规范，以确保注册文件和申报材料的合规性。
- 生产：必读。应根据GMP要求组织生产活动，确保生产过程的规范性。
- 研发：参考。在产品开发阶段考虑GMP要求，为后续生产打下基础。
- 临床：参考。了解GMP对临床试验用药品的特殊要求，确保临床试验的合规性。
适用范围说明：
本文适用于在中国境内从事化学药品、生物制品、疫苗、中药等各类药品生产的企业，包括原料药、制剂等不同注册分类，以及Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等不同企业类别。 文件要点总结： - 原料血浆管理：强调原料血浆的质量和来源合法性，以及生产过程中病毒去除和/或灭活的严格控制。
- 人员资质要求：明确企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人的资质和经验要求。
- 生产设施和设备：规定血液制品生产厂房、实验室的独立性和专用性，以及防止交叉污染的措施。
- 原料血浆检验与追溯：要求企业对原料血浆进行严格检验，建立追溯系统，确保可追溯性。
- 生产和质量控制：强调生产过程中的温度验证、体外诊断试剂管理、病毒污染和安全风险评估，以及信息化记录的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：应熟悉药包材的通用要求，确保药品生产过程中使用的药包材质量符合标准。
- 注册：在药品注册过程中，需确保药包材符合相关法规要求。
- 研发：在药品研发阶段，应考虑药包材与药物的相容性研究，确保药品的安全性和有效性。
文件适用范围：
本文适用于所有药品类型，包括化学药、生物制品、疫苗和中药等，主要针对药包材的通用要求。适用于各类药品生产企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企等，由中国药典发布。 文件要点总结： - 药包材定义与分类：明确药包材包括直接与药品接触的包装材料和容器，按材质和用途进行分类。
- 药包材质量要求：强调药包材原料需通过物理、化学性能和生物安全评估，生产条件应与所包装制剂相适应。
- 药包材与药物相容性：规定药物制剂在选择药包材时必须进行相容性研究，包括药包材对药物质量的影响、药物对药包材的影响以及包装制剂后药物质量变化。
- 药包材质量标准：药包材质量标准应基于生产条件、生产工艺和原材料特性制定，满足药品安全性、适应性等要求。
- 药包材产品标准内容：包括物理性能、化学性能和生物性能的考察，确保药包材的安全性和功能性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA：负责确保实验室操作符合质量控制要求，监督取样、留样、检验等流程。
- 研发：在设计质量标准和分析方法时，需遵循本文规定。
- 生产：在取样和留样过程中，应遵守本文的详细规定以保证产品质量。
文件适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型，包括原料药、中间产品、待包装产品和成品。适用于创新药、仿制药、生物类似药等注册分类。适用于中国药企，包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结： - 实验室职责与布局：明确了质量控制实验室的职责、布局原则和要求，以及人员的组织架构和资质要求。
- 取样与留样管理：规定了取样过程的控制和留样的定义、量、储存要求及记录。
- 物料和产品检验：强调了检验要求，包括待检样品核对、检验、记录和报告书的编制。
- 委托检验管理：阐述了委托检验的原则、应用范围、职责和工作流程。
- 质量标准建立：详细说明了质量标准的设计与制定、审核与批准流程。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
